Hệ bạch huyết và hạch canh gác: đường dẫn ung thư di căn

Trong thời kỳ chưa có hạch canh gác, người ta cho rằng ung thư sẽ lây lan từ vị trí ban đầu đến các hạch bạch huyết khu vực trước tiên, sau đó đến các vị trí xa hơn. Do đó, Halstad đã thúc đẩy phẫu thuật cắt bỏ vú triệt để bằng phẫu thuật bóc tách toàn bộ hạch nách để điều trị ung thư vú [ 1 ] và Snow đã ủng hộ việc cắt bỏ toàn bộ khối u ác tính nguyên phát cùng với phẫu thuật bóc tách hạch bạch huyết khu vực triệt để [ 2 , 3 ]. Tầm quan trọng của hệ bạch huyết đối với sự di căn của ung thư đã được Haagensen và cộng sự nhấn mạnh và mô tả chi tiết. [ 4 ]. Tác động của Halsted sâu sắc đến mức việc mổ xẻ hạch bạch huyết triệt để đã trở thành tiêu chuẩn cho các loại ung thư khác nhau như ung thư thực quản, dạ dày, đại tràng, phụ khoa và các loại khác.

Mặc dù đã cắt bỏ đầy đủ vị trí ban đầu và bóc tách hạch vùng triệt để, tái phát toàn thân vẫn xảy ra. Vì vậy, Cady khẳng định rằng hạch bạch huyết là điểm đánh dấu chứ không phải là điểm chỉ đạo sự lây lan của ung thư [ 5 ]. Vấn đề khó khăn trong việc đánh giá hạch bạch huyết khu vực nhưng vẫn tránh được việc bóc tách hạch triệt để đã được giải quyết nhờ công trình của Cabanas [ 6 ] sử dụng mô hình dương vật và Morton [ 7 ] sử dụng mô hình khối u ác tính với công trình tiên phong của họ trong việc phát triển trọng điểm Khái niệm hạch bạch huyết (SLN). Các thử nghiệm lâm sàng sau đó về khối u ác tính [ 8 ] và ung thư vú [ 9 ] đã chứng minh rằng sinh thiết SLN là một thủ tục xác định giai đoạn đáng tin cậy cho lưu vực hạch khu vực. Vì vậy, có thể tránh được việc bóc tách hạch triệt để với tỷ lệ mắc bệnh tăng lên nếu sinh thiết SLN âm tính.

Trong kỷ nguyên hậu hạch, chúng ta đã biết rằng, trong hầu hết các trường hợp như khối u ác tính và ung thư vú, ung thư lây lan theo một quá trình có trật tự [ 10 ] từ vị trí ban đầu đến hạch bạch huyết và sau đó xa hơn đến các vị trí xa. Giải phẫu và sinh lý của sự lây lan của ung thư được xác định rõ hơn bằng mô hình lây lan của ung thư nguyên phát sang hạch bạch huyết.

Trong bài viết đánh giá này, chúng tôi muốn xác định rõ hơn về giải phẫu của hệ bạch huyết ở các vị trí giải phẫu được chọn. Alexander Pissas, Muriel Scarato, Francoise Gallon và Marie Helene Pissas mô tả sự dẫn lưu bạch huyết của dạ dày và tuyến tụy dựa trên việc mổ xẻ bằng phẫu thuật và tử thi. Sử dụng các mẫu vật tử thi, Miguel Amore xác định hệ bạch huyết của chi trên và chi dưới tương ứng với nách và háng. Max Wu nghiên cứu hệ bạch huyết và hạch bạch huyết bằng các phương thức hình ảnh khác nhau. Ngoài khối u ác tính, Mark Faries tóm tắt việc áp dụng khái niệm nút trọng điểm và phẫu thuật để đánh giá tình trạng của một số loại ung thư. Amanda Lund theo dõi việc buôn bán tế bào lympho qua các mạch bạch huyết cũng như mối quan hệ giữa các mạch liên quan đến khối u và giám sát miễn dịch. Stanley Leong đưa ra tóm tắt và quan điểm về hệ bạch huyết và SLN liên quan đến di căn ung thư.

1 – Nghiên cứu của nhóm tác giả: Alexandre Pissas, Muriel Scarato, Francoise Gallon và Marie Helene Pissas

1.1. Dẫn lưu bạch huyết của dạ dày

Rouviere, Cunéo và Delamare đã mô tả ba vùng dẫn lưu của dạ dày: (1) dẫn lưu dạ dày bên trái gần bờ cong nhỏ; (2) hệ thống dẫn lưu lách tương ứng với đáy vị; và (3) dẫn lưu bạch huyết ở gan [ 11 , 12 ]. Khu vực cuối cùng này là mạng lưới lớn nhất và bao gồm phần quan trọng nhất của độ cong lớn hơn và phần hang vị môn vị của dạ dày.

Chúng tôi đã nghiên cứu giải phẫu hệ dẫn lưu bạch huyết của dạ dày và tuyến tụy trong 30 năm qua. Để đánh giá cao hệ thống bạch huyết của các cơ quan tiêu hóa này, chúng tôi đã sử dụng các mẫu vật từ mổ xẻ tử thi và theo dõi sự dẫn lưu bạch huyết của các cơ quan này bằng thuốc nhuộm quan trọng trong quá trình phẫu thuật [ 13 ]. Chúng tôi đã mổ xẻ 20 xác chết không tiêm và 210 xác có tiêm dung dịch Papamiltiades (dầu tuyết tùng màu) và 55 xác chết được tẩm dầu gỗ sứ màu (Hình 2).​(Hình.1,1,​,2,2,​,33Và​và4).4). Bốn mươi bệnh nhân đã được tiêm Ultra Fluid Lipiodol trong quá trình nội soi xơ hóa và nhuộm màu quan trọng, Pontmine Sky Blue6 BX (Gurr), trong khi phẫu thuật. Những phát hiện của chúng tôi cho thấy vùng lách ít quan trọng hơn vùng dạ dày và gan bên trái, và sự chồng chất của ba vùng này là rất quan trọng. Những phát hiện này cho thấy ung thư có thể lây lan qua hệ bạch huyết ở phần giữa của dạ dày, ở chuỗi dạ dày, lách hoặc gan bên trái. Chúng tôi đã thiết lập sự chồng chất của ba khu vực chính này, trong đó phần giữa của dạ dày chảy qua ống dạ dày, lách hoặc gan bên trái với hướng dẫn lưu bạch huyết theo hướng của các van trên các mạch bạch huyết phụ.

Hình 1: Bóc tách hạch dạ dày không cần tiêm

Hình 2: Tiêm mạch bạch huyết của dạ dày bằng dầu tuyết tùng màu

Hình 3: Mạch bạch huyết ở mỏm cửa sau bên phải của tuyến tụy

Hình 4: Mạch bạch huyết ở mỏm cửa bên trái của tuyến tụy

Một đánh giá gần đây về hệ bạch huyết của dạ dày của Lirosi et al. cho thấy hệ thống dẫn lưu bạch huyết của dạ dày rất phức tạp [ 14 ]. Tổng quan nhấn mạnh định hướng giải phẫu phẫu thuật và tuân theo các khuyến nghị của Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư dạ dày Nhật Bản [ 15 ].

Các mô hình xác chết có thể thiếu độ chính xác vì các nghiên cứu về xác chết phụ thuộc vào hướng của kim và ống tiêm do nhà giải phẫu thực hiện khi tiêm dầu tuyết tùng có màu. Do đó, các phát hiện về hệ thống bạch huyết trên tử thi cần được bổ sung bằng dòng chảy của thuốc nhuộm quan trọng trong quá trình phẫu thuật. Kết hợp với các tài liệu và các phát hiện trên tử thi và phẫu thuật, chúng tôi có thể kết luận rằng dẫn lưu bạch huyết của dạ dày là nhiều đường dẫn và sự chồng chéo của các đường dẫn này không phải là hiếm như được minh họa trong Hình 2. 5.

Hình 5: Dẫn lưu bạch huyết của dạ dày từ Google Image View. Hệ thống dẫn lưu bạch huyết dạ dày rất phức tạp như đã thảo luận trong bài viết

1.2. Dẫn lưu bạch huyết của tuyến tụy

Dựa trên việc tiêm tuyến tụy vào tử thi ở 12 người lớn, 15 trẻ sơ sinh chết non và 3 trẻ sơ sinh mắc bệnh Indian Ink, Evans và Ochsner đã tìm thấy hệ thống dẫn lưu lách, tụy dưới, tá tràng trước và sau [ 16 ] mà không nghiên cứu các con đường sau.

Một đánh giá gần đây về hệ bạch huyết của tuyến tụy của Cesmebasi et al. [ 17 ] cho thấy hệ thống bạch huyết tuyến tụy rất phức tạp với một mạng lưới rộng lớn gồm các kênh, mạch bạch huyết và các nút dẫn lưu từ đầu, cổ, thân và đuôi tuyến tụy (Hình 1). 6). Hệ thống bạch huyết phức tạp này của tuyến tụy có mối liên quan trực tiếp với kết quả lâm sàng của viêm tụy và sự lây lan của ung thư tuyến tụy [ 17 ]. Chúng tôi cho rằng hệ thống bạch huyết của tuyến tụy có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của viêm tụy cấp tính và mãn tính. Do đó, hệ bạch huyết hoạt động giống như một van an toàn chống lại sự tiến triển của viêm tụy cấp, vì enzyme là các macroprotein và chỉ được hệ bạch huyết hấp thụ.

Hình 6: Dẫn lưu bạch huyết của tuyến tụy từ Google Image View. Như đã mô tả trong bài, hệ thống dẫn lưu bạch huyết tuyến tụy rất phức tạp.

Các khái niệm của Descomps và Turnesco [ 18 ] đã mang lại sự tiến bộ lớn trong việc nhận biết dẫn lưu bạch huyết vùng bụng – chậu. Rõ ràng là nang nhũ trấp không phải là nguồn gốc của ống ngực nhưng nó đại diện cho một túi giãn dẫn vào ống ngực [ 19 ] (Hình 1). 7). Thân ruột và hai thân thắt lưng chảy vào nang nhũ trấp, là cấu trúc sau phúc mạc và nó nhận dưỡng trấp béo chứa các sản phẩm lipid của quá trình tiêu hóa từ ruột [ 20 ]. Do đó, nang nhũ tương nhận các chất dẫn lưu từ các cơ quan vùng bụng và vùng chậu, hoạt động như một ống dẫn lưu bạch huyết vùng bụng vào ống ngực (Hình 1). số 8).

Hình 7: Ảnh chụp mẫu vật tử thi được bảo quản cho thấy một túi nhũ trấp lớn (mũi tên) phía trước đốt sống L1 và đoạn gần ống ngực (đầu mũi tên), thân hướng tâm bao gồm ruột, thân thắt lưng trái và phải nối với phần dưới của bể . Ngoài ra, các nhánh bạch huyết trong lồng ngực của ống ngực cũng được ghi nhận [ 19 ]. 

Hình 8: Dẫn lưu bạch huyết từ lá lách, dạ dày, tuyến tụy và gan vào thân ruột. Các cơ quan sau phúc mạc như thận, buồng trứng và tinh hoàn đổ vào thân thắt lưng phải và trái. Các cấu trúc vùng chậu bao gồm tuyến tiền liệt, bàng quang, tử cung và trực tràng cũng như các chi dưới đổ vào chuỗi nút chậu và nối với thân thắt lưng. Bạch huyết chảy từ thân ruột và cả hai thân thắt lưng vào nang dưỡng trấp (Hình 1).​(Hình 7) và cuối cùng đến ống ngực, đổ vào tĩnh mạch cảnh trong trái. Hệ thống bạch huyết từ đầu và cổ (không hiển thị) đổ vào các thân bạch huyết cảnh trái và phải, bên trái đổ vào ống ngực và bên phải vào tĩnh mạch dưới đòn phải. Hệ thống bạch huyết của chi trên bên phải đổ vào thân dưới đòn phải, bạch huyết trở về chỗ nối của tĩnh mạch cảnh trong và tĩnh mạch dưới đòn bên phải trong khi chi trên bên trái đổ vào thân dưới đòn trái, đổ thẳng vào ống ngực. Phần trên bên phải của cơ thể đổ vào ống bạch huyết bên phải, đưa bạch huyết trở lại tĩnh mạch dưới đòn phải. Phần trên bên trái của cơ thể đổ vào ống ngực, đưa bạch huyết về tĩnh mạch dưới đòn trái. Hàng ngày, 17 L trong số 20 L máu ở điểm nối mao mạch động tĩnh mạch trở về hệ thống tuần hoàn mao mạch tĩnh mạch. Khoảng 3 L chất lỏng không có thành phần tế bào của máu thoát vào khoang ngoại bào và chảy vào mạch bạch huyết dưới dạng dịch bạch huyết mang theo các mảnh vụn của tế bào, đại phân tử protein, nước dư thừa và chất độc. Phù bạch huyết xảy ra khi dịch ngoại bào không được dẫn lưu đầy đủ. Dịch bạch huyết được lọc qua nhiều hạch bạch huyết và cuối cùng chảy vào ống ngực hoặc tĩnh mạch dưới đòn dưới dạng dịch bạch huyết vô trùng để nối lại tuần hoàn mạch máu. Quyền sử dụng hình ảnh này được lấy từ Pearson Education, Inc

1 – Nghiên cứu của Miguel Amore

1 – Nghiên cứu của Max Wu: 

Hình ảnh lâm sàng của hạch bạch huyết có thể được chia thành các phương thức giải phẫu và chức năng. Chụp cắt lớp vi tính (CT), siêu âm (US) và chụp cộng hưởng từ (MRI) cung cấp đánh giá giải phẫu hoặc hình thái chi tiết của các hạch bạch huyết, trong khi chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) và chụp xạ hình bạch huyết là các kỹ thuật hình ảnh chức năng.

Các hạch bạch huyết bình thường có hình dạng thon dài hoặc hình thận đặc trưng bởi trục dài (dọc theo chiều dài nhất của hạch) và trục ngắn (vuông góc với trục dài). Kích thước hạch bạch huyết được biểu thị bằng kích thước trục ngắn tối đa, phép đo ít biến đổi hơn kích thước trục dài. 10 mm thường được sử dụng làm giới hạn trên của mức bình thường đối với kích thước trục ngắn tối đa đối với các hạch bạch huyết ở trung thất [ 35 ] và ở các vị trí khác (Hình 11). Tất nhiên, các hạch bệnh lý có thể nhỏ hơn 10 mm và các hạch bình thường có thể lớn hơn. Ở các vị trí khác, chẳng hạn như vùng ngực trong (vú trong), các nút thường nhỏ hơn và áp dụng giới hạn kích thước nhỏ hơn. Tiêu chí về kích thước đối với các lưu vực khác có cơ sở bằng chứng hạn chế hơn [ 36 ]. Tiêu chí kích thước trục ngắn 10 mm được chấp nhận rộng rãi và đã được đưa vào Tiêu chí đánh giá đáp ứng ở khối u rắn (RECIST) phiên bản 1.1 [ 37 , 38 ].

CT, siêu âm và MRI thường có thể phân biệt được vỏ hạch với rốn mỡ. Các đặc điểm vi mô nhỏ hơn của hạch bạch huyết, chẳng hạn như nang và trung tâm mầm, không thể được nhìn thấy bằng các phương thức hình ảnh lâm sàng thông thường. Vỏ dày lên hoặc mất rốn mỡ là dấu hiệu bất thường nghi ngờ ác tính (Hình 2). 12), mặc dù điều này cũng có thể chỉ ra nút phản ứng với nhiễm trùng hoặc viêm.

Trong khi các phương thức hình ảnh lâm sàng chủ yếu là giải phẫu cũng có thể cung cấp thông tin chức năng, chẳng hạn như siêu âm Doppler màu về lưu lượng máu và MRI khuếch tán, PET và ghi xạ ảnh bạch huyết là các phương thức chức năng thuần túy thường tương quan với hình ảnh giải phẫu (thường là CT). Đây là các kỹ thuật đánh dấu phóng xạ nhằm phát hiện và khoanh vùng sự tích tụ chất đánh dấu phóng xạ trong các hạch bạch huyết. Chất đánh dấu phóng xạ phổ biến nhất để chụp ảnh PET là flo-18 fluorodeoxyglucose (FDG), một dạng glucose được đánh dấu phóng xạ tích tụ trong các tế bào khối u và các tế bào khác với sự chuyển hóa glucose tăng lên. Các chất đánh dấu phóng xạ PET có bán trên thị trường khác để chụp ảnh khối u bao gồm axit tetraazacyclododecanetetraacetic gallium-68–DPh1-Tyr3-octreotate (DOTATATE), một chất tương tự somatostatin được dán nhãn phóng xạ cho các khối u thần kinh nội tiết [ 39 ] và flo-18 anti-1-amino-3–18F-fluorocyclobutane Axit -1-carboxylic (fluciclovine), một chất tương tự axit amin được dán nhãn phóng xạ cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt [ 40 ]. Bất kể chất đánh dấu phóng xạ, các hạch bạch huyết dương tính trên PET đều xuất hiện dưới dạng “điểm nóng” và mối tương quan với CT hoặc MRI cung cấp thông tin định vị và hình thái học (Hình 2). 13AC). Chụp PET các hạch bạch huyết là hữu ích nhất để xác định các hạch di căn trước khi chúng xuất hiện to hơn hoặc bất thường trên hình ảnh giải phẫu.

Trong kỹ thuật xạ hình bạch huyết, chất keo được đánh dấu phóng xạ hoặc tilmanocept technetium-99 m được tiêm trong da với sự hấp thu vào mạch bạch huyết và tích tụ trong các hạch bạch huyết để xác định SLN. Giống như trong PET, các hạch bạch huyết được hình dung là “điểm nóng”. Các mạch bạch huyết cũng có thể được nhìn thấy dưới dạng các cấu trúc tuyến tính hoặc đường cong mờ. Chụp cắt lớp vi tính phát xạ đơn photon (SPECT) cung cấp các hình ảnh cắt ngang có thể được đăng ký cho CT (Hình 2). 14).

Hình ảnh giải phẫu các hạch bạch huyết bằng phương pháp lâm sàng giúp phân biệt bình thường và bất thường dựa trên kích thước và đặc điểm hình thái. Hình ảnh chức năng của các hạch bạch huyết cho thấy các “điểm nóng” phản ánh sự tích tụ tăng lên của glucose được đánh dấu phóng xạ hoặc các phân tử liên kết với thụ thể khác.

1 – Nghiên cứu của Amanda W. Lund

Mặc dù người ta chú ý nhiều đến sự góp phần của mạch bạch huyết vào sự di căn của khối u ác tính, điều quan trọng cần nhớ là sự vận chuyển bạch huyết hướng tâm ở trạng thái ổn định là rất quan trọng để giám sát miễn dịch [ 62 , 63 ]. Bạch huyết vận chuyển các kháng nguyên và tế bào đuôi gai (DC) từ các mô không phải bạch huyết ngoại biên đến các hạch bạch huyết nơi tương tác với các tế bào lympho ngây thơ sẽ kích hoạt các phản ứng miễn dịch thích ứng. Bằng chứng ban đầu về tầm quan trọng của việc vận chuyển bạch huyết trong giám sát miễn dịch ở khối u ác tính đến từ các nghiên cứu trên chuột, trong đó yếu tố tăng trưởng mạch bạch huyết, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF-C), được biểu hiện quá mức trong các tế bào khối u ác tính và được cấy vào vật chủ có khả năng miễn dịch [ 64 ]. Trong khi nghiên cứu trước đây đã chứng minh mối liên hệ rõ ràng giữa sự biểu hiện quá mức của VEGF-C, sự hình thành mạch bạch huyết và sự di căn hạch [ 65 , 66 ], việc sử dụng động vật bị suy giảm miễn dịch trong các thí nghiệm này đã làm mất đi cơ hội điều tra các tác động về mặt miễn dịch. Trong khi sự biểu hiện quá mức của VEGF-C ở các vật chủ có khả năng miễn dịch vẫn có khả năng di căn, thì bằng chứng rõ ràng hơn là sự hình thành mạch bạch huyết liên quan đến khối u đã thúc đẩy sự vận chuyển chất lỏng và DC đến các hạch bạch huyết và tình trạng viêm trong khối u [ 64 ] dẫn đến giả thuyết rằng vận chuyển bạch huyết không chỉ cần thiết cho hệ miễn dịch. giám sát nhưng có thể được tăng cường vì lợi ích điều trị. Hai nghiên cứu bổ sung điều tra sự phát triển của khối u ác tính [ 63 ] và sự khởi đầu [ 67 ] ở những con chuột thiếu mạch bạch huyết ở da đã ủng hộ giả thuyết này, theo đó việc thiếu mạch bạch huyết ở da và sự vận chuyển bạch huyết hướng tâm liên quan làm giảm đáng kể tình trạng viêm liên quan đến khối u, tỷ lệ khởi đầu và di căn của khối u và làm suy yếu việc tạo ra các phản ứng tế bào T CD8 ⁺ gây độc tế bào de novo. Mối liên quan tiền lâm sàng giữa mạch bạch huyết và tình trạng viêm liên quan đến khối u đã được khám phá ở một mức độ nào đó trên bệnh nhân [ 63 , 68 , 69 ], nhưng vẫn còn nhiều việc phải làm để hiểu mức độ mà bản thân mật độ mạch bạch huyết là đại diện cho khối u. – viêm liên quan trong mẫu bệnh nhân.

Dựa trên sự thay đổi mô hình này, nghiên cứu gần đây đã áp dụng phương pháp trị liệu để hỏi xem liệu sự biểu hiện quá mức của VEGF-C có thể cải thiện khả năng đáp ứng với liệu pháp miễn dịch tiền lâm sàng hay không. Trong cả hai mô hình u ác tính ở chuột [ 68 ] và u nguyên bào thần kinh đệm [ 70 ], các khối u do viêm do VEGF-C gây ra đã phản ứng với việc phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch và tạo ra các phản ứng đặc hiệu với kháng nguyên lâu dài giúp thiết lập trí nhớ có khả năng giảm tái phát. Giả định từ công trình này là sự vận chuyển bạch huyết tăng cao và sự di chuyển DC đến các hạch bạch huyết giúp tăng cường sự hiện diện của các kháng nguyên liên quan đến khối u đến hạch bạch huyết. Tuy nhiên, do vai trò được ghi nhận rõ ràng của VEGF-C trong việc thúc đẩy sự di căn và các cơ chế chồng chéo được sử dụng bởi DC và tế bào khối u để tiếp cận các mạch bạch huyết hướng tâm [ 71 – 73 ], sự an toàn của phương pháp điều trị hỗ trợ tạo lympho ở bệnh nhân vẫn còn là vấn đề cần quan tâm. xác định (Hình. 15).

Hình 15: Các cơ chế chồng chéo điều chỉnh khả năng miễn dịch của khối u ác tính và di căn. Sự biểu hiện quá mức của VEGF-C trong môi trường vi mô khối u gây ra sự hình thành mạch bạch huyết khối u và hạch bạch huyết (LN), có liên quan đến cả sự tích tụ viêm trong khối u, biểu hiện kháng nguyên và di căn LN. VEGF-C kích hoạt sự tăng sinh bạch huyết và sản xuất các chemokine dẫn đường (ví dụ CCL21) tuyển dụng các tế bào đuôi gai trình diện kháng nguyên (DC), tế bào khối u và tế bào lympho T (bộ nhớ, điều hòa và tác động) ra khỏi khối u vào bạch huyết hướng tâm và hướng tới dẫn lưu, trọng điểm LN. Trong LN, DC tương tác với các tế bào lympho T ngây thơ để bắt đầu các phản ứng miễn dịch đặc hiệu với khối u, nhưng việc kích hoạt có thể bị cản trở do cung cấp các cytokine ức chế miễn dịch và các yếu tố có nguồn gốc từ khối u (TDF) thúc đẩy ức chế miễn dịch LN và hỗ trợ gieo mầm và phát triển di căn . Hơn nữa, các tế bào nội mô bạch huyết có hoạt động điều hòa miễn dịch nội tại (ví dụ như thu thập kháng nguyên) làm hạn chế sự mở rộng và chức năng của tế bào T. Do đó, tính kém hiệu quả của phản ứng miễn dịch đối với bệnh ung thư có thể phụ thuộc vào các cơ chế chồng chéo này vừa kích hoạt giám sát miễn dịch vừa làm trung gian ức chế miễn dịch và di căn. Do đó, việc phát triển một mô hình trị liệu cụ thể để tăng cường giám sát miễn dịch thông qua vận chuyển bạch huyết phải mổ xẻ các cơ chế liên quan của miễn dịch và di căn trong cơ thể để xác định các cơ hội trị liệu cho việc chăm sóc bệnh nhân.

Điều quan trọng là, tác dụng tích cực của liệu pháp miễn dịch trong bối cảnh tăng sinh mạch bạch huyết có thể bị giảm bớt do các hiện tượng ức chế miễn dịch ở các hạch bạch huyết dẫn lưu khối u [ 74 ], có thể là kết quả của các yếu tố được truyền qua bạch huyết. Đến thời điểm này, sự biểu hiện quá mức của VEGF-C trong khối u ác tính thực sự ngăn chặn sự hình thành mồi mới của tế bào T CD8 ⁺ đặc biệt trong các hạch bạch huyết dẫn lưu khối u, ít nhất một phần là do khả năng nhặt rác và trình diện chéo độc đáo của các tế bào nội mô bạch huyết [ 64 , 75 ]. Ngoài ra, các mao mạch bạch huyết ngoại vi và các hạch bạch huyết tương ứng của chúng biểu hiện các điểm kiểm soát miễn dịch ức chế và có thể trực tiếp làm suy giảm các phản ứng miễn dịch chống khối u [ 76 – 78 ]. Do đó, mạch bạch huyết chứa nhiều cơ chế chồng chéo có khả năng hội tụ theo cách đặc hiệu của mô để điều chỉnh khả năng miễn dịch chống khối u.

Cuối cùng, mặc dù nhiều sự chú ý hướng vào DC với tư cách là trung gian trung gian quan trọng trong giám sát miễn dịch, các tế bào lympho T cũng có rất nhiều trong bạch huyết và động lực của việc chúng đi vào và ra khỏi khối u phần lớn vẫn chưa được khám phá. Thông qua việc sử dụng chuyển đổi quang học in vivo, các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng các tế bào T CD8 ⁺ , CD4 ⁺ và gamma delta tiếp cận các mạch bạch huyết liên quan đến khối u để thoát ra khỏi môi trường vi mô khối u [ 79 , 80 ]. Các tế bào T CD8 ⁺ tác động mới được thải ra gần đây vẫn duy trì khả năng sản xuất các cytokine gây độc tế bào để đáp ứng với sự kích thích ex vivo [ 80 ] và có thể đại diện cho một nhóm tế bào T gây độc tế bào có khả năng tiêu diệt khối u có liên quan đến mặt trị liệu. Mặc dù cả hậu quả chức năng của sự thoát ra của tế bào T và các cơ chế điều chỉnh nó vẫn chưa rõ ràng, nhưng việc tiếp tục nghiên cứu trong lĩnh vực này có thể tiết lộ các điểm kiểm soát mới đối với việc điều khiển các phản ứng miễn dịch tại chỗ, tác động vì lợi ích của bệnh nhân. Khi ý nghĩa miễn dịch của việc vận chuyển bạch huyết hướng tâm và quá trình tạo mạch bạch huyết tiếp tục xuất hiện, công việc trong tương lai sẽ cần phải đánh giá cẩn thận các tác động tương đối của quá trình tạo mạch bạch huyết đối với khả năng miễn dịch và di căn để đưa ra các chiến lược điều trị an toàn và hiệu quả cho ứng dụng trong tương lai.

1 – Nghiên cứu của Stanley P. Leong

Đối với bài viết đánh giá này, cơ sở giải phẫu của hệ bạch huyết ở các vị trí khác nhau được tóm tắt bởi Alex Pissas et al. liên quan đến hệ bạch huyết của dạ dày và tuyến tụy và của Miguel Amore cho chi trên và chi dưới. Max Wu mô tả hình ảnh của hệ bạch huyết và các hạch bạch huyết. Hơn nữa, Mark Faries đề cập đến khái niệm SLN lần đầu tiên được giới thiệu trong khối u ác tính và sau đó áp dụng cho các loại ung thư khác. Ngoài mô tả giải phẫu và vai trò sinh lý của hệ bạch huyết bao gồm SLN, Amanda Lund còn thảo luận về mối liên hệ phân tử giữa khối u và mạch bạch huyết cho thấy vai trò quan trọng của việc giám sát miễn dịch khối u bằng hệ bạch huyết. Trong khi các mạch bạch huyết tạo điều kiện thuận lợi cho di căn khu vực, chúng cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc giám sát miễn dịch. Định nghĩa tốt hơn về cơ chế phân tử vận ​​chuyển bạch huyết có thể chỉ ra các chiến lược mới để ngăn chặn sự di căn của ung thư đồng thời thúc đẩy khả năng miễn dịch chống khối u.

Hệ thống bạch huyết bao gồm các mạch bạch huyết và các hạch bạch huyết và đóng một vai trò sinh lý quan trọng trong hệ thống tuần hoàn của cơ thể như một hệ thống thoát nước chính để đưa khoảng 3 trong số 20 L chất lỏng (10–15%) từ không gian kẽ hàng ngày, chứa các chất thải bao gồm mảnh vụn tế bào, đại phân tử protein, nước dư thừa và chất độc (Hình 2).​(Hình 8)số 8) [ 81 ]. Ngoài ra, hệ bạch huyết còn bao gồm các mô bạch huyết liên quan đến niêm mạc như amidan, vòm họng, mảng Peyer ở ruột non và thậm chí cả ruột thừa. Đường kính trung bình của mạch bạch huyết là 100 micron với các van bán nguyệt một chiều. Các mạch bạch huyết có thành mỏng và thành được lót bởi các tế bào nội mô được bao quanh bởi các cơ trơn với lớp ngoài cùng là lớp vỏ giúp neo các mạch bạch huyết vào mô xung quanh, chủ yếu là mô mỡ [ 82 ]. Nhân vật 16hiển thị bản vẽ chi tiết để minh họa giải phẫu vi mô của cấu trúc mạch bạch huyết [ 83 ]. Một số dấu hiệu phân tử đã được tìm thấy và mô tả ở các tế bào nội mô bạch huyết nhưng không có ở các tế bào nội mô máu. Do đó, việc xác định các mạch bạch huyết đã được thực hiện dễ dàng bằng phương pháp dán nhãn miễn dịch huỳnh quang hoặc hóa mô miễn dịch. Các dấu hiệu phân tử này bao gồm gen thịnh vượng của Drosophila melanogaster homeobox, được gọi là thịnh vượng homeobox protein 1 (PROX1 hoặc Prox1; viết tắt tương ứng cho protein của người và động vật gặm nhấm), thụ thể hyaluronan 1 của tế bào nội mô mạch bạch huyết (LYVE1 hoặc Lyve1), tăng trưởng nội mô mạch máu yếu tố thụ thể-3 (VEGFR3) và podoplanin. Những dấu hiệu này đã được chứng minh là hữu ích để xác định các mạch bạch huyết thường được sử dụng kết hợp với nhau hoặc với một dấu hiệu nội mô [ 82 ]. Các mạch bạch huyết chảy vào các hạch bạch huyết, nhà máy sản xuất các tế bào miễn dịch như tế bào T, tế bào B, tế bào đuôi gai và đại thực bào. Có khoảng 600 hạch bạch huyết trong cơ thể trong hệ thống bạch huyết. Vai trò sinh lý chính của hệ bạch huyết là lọc các chất thải của cơ thể và chống nhiễm trùng thông qua khả năng miễn dịch bẩm sinh và đặc hiệu. Để xem xét chi tiết hơn về giải phẫu và sinh lý của hệ bạch huyết, thông tin bổ sung có sẵn trong các đánh giá riêng biệt [ 83 – 85 ].

Các tế bào ung thư khai thác hệ thống bạch huyết như một đường dẫn để di chuyển từ vị trí ban đầu từ môi trường vi mô của chúng và xâm nhập vào các mạch bạch huyết hướng tới các hạch bạch huyết và xa hơn đến các vị trí ở xa. Đường kính trung bình của tế bào lympho là 15 micron và đường kính trung bình của tế bào ung thư lớn hơn tế bào lympho một chút, lên tới 20 micron trở lên. Kích thước của một tế bào ung thư có thể di chuyển thoải mái trong mạch bạch huyết 100 micron. Người ta đã chứng minh rằng các mạch bạch huyết do ung thư gây ra bằng quá trình tạo mạch bạch huyết có thể bị giãn ra [ 86 ]. Người ta suy đoán rằng một cụm tế bào ung thư có thể bị tắc nghẽn trong mạch bạch huyết ở van mạch bạch huyết [ 87 ] và cuối cùng phát triển trên thành trong của mạch bạch huyết dưới dạng khuẩn lạc để phát triển vào mô mỡ xung quanh khi di chuyển di căn, chẳng hạn như trường hợp u ác tính. Người ta cũng có thể suy đoán rằng các tế bào ung thư có thể có một thụ thể đặc hiệu để gắn vào mặt trong của mạch bạch huyết và thiết lập nơi cư trú.

Bài viết đánh giá này mô tả cơ sở giải phẫu của hệ thống bạch huyết ở người với sự nhấn mạnh đến các con đường lây lan ung thư tiềm tàng qua hệ thống bạch huyết. Trong một bài viết đánh giá riêng biệt, các cơ chế phân tử của sự di căn của ung thư qua bạch huyết so với mạch máu sẽ được thảo luận chi tiết với sự nhấn mạnh vào quá trình tạo mạch bạch huyết do ung thư [ 88 ]. Rõ ràng từ các phần riêng lẻ của bài viết đánh giá này là hệ bạch huyết dẫn lưu các cơ quan khác nhau trong cơ thể không đồng nhất, với các kênh bạch huyết dẫn lưu các cơ quan nội tạng phức tạp hơn (Hình 2). số 8) so với các vùng ngoại vi như da và vú. Dẫn lưu SLN cho khối u ác tính và ung thư vú đi theo các con đường đáng tin cậy hơn so với các cơ quan nội tạng như phổi, dạ dày, tuyến tụy và các cơ quan khác, vốn có mô hình dẫn lưu bạch huyết phức tạp. Chắc chắn, khối u ác tính và ung thư vú cho phép chúng ta đánh giá cao đặc điểm sinh học của bệnh ung thư sớm đến SLN với gánh nặng khối u tối thiểu. Người ta đã chứng minh rằng bệnh nhân u ác tính có sinh thiết SLN âm tính có tỷ lệ tái phát thấp từ 5–10% [ 89 , 90 ]. Đối với bệnh nhân ung thư vú có sinh thiết SLN âm tính, tỷ lệ tái phát cũng rất thấp, dưới 5% [ 91 ]. Nhìn chung, bệnh nhân u ác tính hoặc ung thư vú có kết quả sinh thiết SLN âm tính tốt hơn nhiều so với những bệnh nhân có sinh thiết SLN dương tính [ 92 , 93 ]. Vì vậy, điều quan trọng là phải tìm hiểu sinh học về buôn bán ung thư và di căn hạch trong khối u ác tính sớm và ung thư vú để đánh giá cao cơ chế lây lan của ung thư từ vị trí ban đầu đến các hạch bạch huyết và xa hơn đến các vị trí xa. Liệu có những con đường lây lan riêng biệt từ vị trí ban đầu qua các mạch máu ngoài hệ thống bạch huyết hay không sẽ được đề cập đầy đủ trong hai bài báo đánh giá [ 88 , 94 ]. Tính đơn giản tương đối của sự di căn của khối u ác tính và ung thư vú thông qua SLN, trái ngược với hệ thống bạch huyết phức tạp của dạ dày, tuyến tụy và các cơ quan khác, giống như khám phá của Mendel về sự phân chia độc lập của các alen di truyền trội và lặn trong mô hình hạt đậu với về bảy đặc điểm của đậu Hà Lan bao gồm cao và ngắn, nhẵn và nhăn, xanh và vàng và các đặc điểm khác [ 95 ]. Nếu Mendel sử dụng các biến thể màu tóc của con người để nghiên cứu mô hình di truyền về di truyền, thì ông ấy đã không đi đến những kết luận rõ ràng và rời rạc này vì có nhiều gen chéo liên quan đến di truyền màu tóc. Do đó, mô hình SLN cho khối u ác tính và ung thư vú, tương đối đơn giản, sẽ giúp chúng ta hiểu được sự lây lan của ung thư đến hạch bạch huyết và sự tương tác của nó trong các kênh bạch huyết. Môi trường vi mô bên trong vị trí khối u nguyên phát và SLN liên quan đến sự phát triển và lan rộng của ung thư đang chờ nghiên cứu thêm [ 96 ].