Lập bản đồ hệ thống bạch huyết trên các quy mô cơ thể và các lĩnh vực chuyên môn: Báo cáo từ hội thảo của Viện Tim, Phổi và Máu Quốc gia năm 2021 tại Hội nghị chuyên đề về bạch huyết Boston

III. Giải phẫu bạch huyết và những lỗ hổng kiến ​​thức được giải thích

Mạch bạch huyết bao gồm một mạng lưới các mạch bạch huyết ban đầu có thành mỏng, có đầu mù, có tính thấm cao hoặc các mao mạch bạch huyết, đầu tiên chảy vào các mạch bạch huyết thu thập trước, hợp nhất thành các mạch bạch huyết thu thập thứ cấp lớn hơn. Các van của hệ bạch huyết thu thập kiểm soát việc vận chuyển bạch huyết một chiều trở lại tuần hoàn máu. Bạch huyết được chuyển đến các mạch bạch huyết thu thập trước nút, còn gọi là bạch huyết hướng tâm, dẫn đến các hạch bạch huyết. Bạch huyết thoát ra khỏi các hạch bạch huyết thông qua các mạch bạch huyết thu thập sau nút, cuối cùng chảy vào ống ngực và ống bạch huyết phải, từ đó, thải bạch huyết vào các tĩnh mạch lớn ở đáy cổ. Các đánh giá chuyên sâu hơn cung cấp sự hiểu biết chi tiết về cấu trúc, giải phẫu, sự phát triển và nguồn gốc phôi của hệ bạch huyết ( Breslin và cộng sự, 2018 ; Oliver và cộng sự, 2020 ). Mặc dù hiểu biết về hệ bạch huyết đã được cải thiện đáng kể nhưng kiến ​​thức hiện tại về bản đồ hệ thống bạch huyết vẫn chưa hoàn chỉnh.

Việc thiếu kiến ​​thức liên quan đến lâm sàng về hệ bạch huyết của con người so với phần còn lại của hệ thống mạch máu là do một số lý do. 

• Thứ nhất, trong khi các mao mạch bạch huyết lớn hơn đáng kể so với các mao mạch máu, phần còn lại của mạch bạch huyết nhỏ hơn đáng kể so với các động mạch chính và do đó khó đánh giá được bằng mắt thường trong khi phẫu thuật hoặc thậm chí bằng các phương pháp hình ảnh lâm sàng hiện có ( Singhal et al., 2019 ). 
• Thứ hai, tổn thương mạch máu động mạch và/hoặc tĩnh mạch dẫn đến chảy máu rõ ràng trong khi tổn thương bạch huyết dẫn đến rò rỉ chất lỏng trong suốt mà các nhà giải phẫu, bác sĩ phẫu thuật hoặc bác sĩ X quang dễ dàng không chú ý. 
• Thứ ba, giải phẫu bạch huyết, tương tự như giải phẫu tĩnh mạch, rất đa dạng. Về mặt phôi học, hệ bạch huyết bắt nguồn từ nhiều nguồn phát triển khác nhau để hình thành các cấu trúc bạch huyết nguyên thủy, sau đó hợp nhất với nhau để tạo thành mạng lưới bạch huyết ( Ulvmar và Mäkinen, 2016 ; Oliver và cộng sự, 2020 ). Quá trình hợp nhất có thể bị thay đổi và bị ảnh hưởng ở các giai đoạn phát triển phôi khác nhau dẫn đến sự biến đổi đáng kể. 
• Thứ tư, kích thước và sự biến đổi của hệ bạch huyết được giải thích ở trên đã dẫn đến những thách thức trong chẩn đoán hình ảnh lâm sàng vì việc đưa chất cản quang vào mạch bạch huyết một cách nhất quán và có thể tái tạo là khó khăn. Để làm rõ thêm vấn đề, trong khi hệ thống mạch máu có thể được nghiên cứu bằng cách tưới máu thuốc nhuộm hoặc chất cản quang trong tử thi, các cấu trúc van tim có khoảng cách dài milimet trong mạch bạch huyết sẽ ngăn chặn việc tiêm ngược dòng từ vị trí gần nhất. Do đó, chất tương phản phải được đưa vào ở những nơi có hệ thống bạch huyết nhỏ nhất và dễ thay đổi nhất. Với sự hạn chế về hình ảnh lâm sàng của hệ bạch huyết, kiến ​​thức của chúng ta về giải phẫu càng bị cản trở.
• Cuối cùng, kiến ​​thức hiện nay của chúng ta về giải phẫu tổng thể hệ bạch huyết là nhờ những phát hiện của các nhà giải phẫu học từ thế kỷ trước ( Sappey, 1874 ). Họ đã sử dụng phương pháp tiêm thủy ngân để chứng minh hệ thống bạch huyết, nhưng phương pháp này không được ưa chuộng do độc tính của thủy ngân. Vì vậy, giải phẫu bạch huyết tổng thể đã không được cập nhật trong hơn một thế kỷ. Do kiến ​​thức của chúng ta về giải phẫu bạch huyết vĩ mô vẫn còn thô sơ nên dữ liệu cơ bản của chúng ta về hệ bạch huyết ở người cũng bị tụt lại phía sau.

2. Giải phẫu bạch huyết và bệnh tật

Phù bạch huyết là bệnh phổ biến nhất trong tất cả các rối loạn bạch huyết và được coi là một trong những vấn đề quan trọng nhất về khả năng sống sót sau ung thư ở Hoa Kỳ. Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh tương đối cao nhưng vẫn chưa rõ lý do tại sao một số bệnh nhân ung thư lại phát triển tình trạng này sau khi điều trị trong khi những người khác thì không. Tập trung cụ thể vào bệnh phù bạch huyết liên quan đến ung thư vú (BCRL), 3 yếu tố nguy cơ hàng đầu bao gồm bóc tách hạch nách, phóng xạ hạch vùng và Chỉ số khối cơ thể (BMI) > 30. Tuy nhiên, bất chấp các yếu tố nguy cơ đã biết này, chỉ có 1 trong 3 phụ nữ có cả 3 yếu tố nguy cơ sẽ bị phù bạch huyết. Bằng cách sử dụng kỹ thuật hình ảnh hiện đại của chụp quang tuyến bạch huyết indocyanine green (ICG) để có được hình ảnh quét thời gian thực của hệ thống bạch huyết ngoại vi chi trên trước khi bóc tách hạch nách, những thay đổi đáng kể trong giải phẫu bạch huyết bề mặt đã được chứng minh gần đây. Các nhà giải phẫu học trước đây đã đưa ra giả thuyết rằng đường dẫn bạch huyết phụ của chi trên hoặc đường tránh nách có thể bảo vệ chống lại BCRL vì dòng bạch huyết sẽ chuyển hướng ra khỏi nách sau khi mổ xẻ. Hình ảnh ICG hiện đại gần đây đã xác nhận sự hiện diện của hai biến thể của một con đường phụ cụ thể, con đường Mascagni–Sappey (MS), được đưa ra giả thuyết để giảm nguy cơ phát triển BCRL của một cá nhân (Singal và cộng sự, 2019). Việc xác định các biến thể giải phẫu này trước khi điều trị ung thư sẽ cho phép hội đồng quản trị khối u và chính bệnh nhân xem xét thông tin này trong quá trình ra quyết định điều trị và cũng cho phép thực hiện cả chiến lược phẫu thuật và không phẫu thuật để phòng ngừa phù bạch huyết ở bệnh nhân ung thư. Đáng chú ý, những nỗ lực phòng ngừa riêng biệt hiện đang được tiến hành để bảo tồn hệ bạch huyết quan trọng tại thời điểm tuyệt chủng hạch. Ví dụ, khái niệm lập bản đồ ngược nách, tức là bảo tồn hệ bạch huyết ở cánh tay trong quá trình bóc tách hạch nách, đang được tích cực nghiên cứu ( NCT03927027 ) ( Klimberg, 2008 ; Tummel và cộng sự, 2017).

Ở trung tâm, các biến thể bạch huyết đã được phát hiện là nguyên nhân gốc rễ của một số rối loạn về phổi. Cụ thể, rối loạn bạch huyết phổi (PLD) là một nhóm tình trạng đa dạng được đặc trưng bởi sự hiện diện của mô bạch huyết bất thường ở ngực và thường đi kèm với rò rỉ dưỡng chấp, chẳng hạn như bệnh chylothorax không do chấn thương, viêm phế quản tạo hình và ho ra dưỡng chấp. PLD có liên quan đến nhiều tình trạng khác nhau bao gồm bệnh tim bẩm sinh, hội chứng Noonan và dị tật bạch huyết. Sự hiểu biết về PLD còn hạn chế do thiếu hình ảnh rõ ràng về bạch huyết trung tâm. Sự phát triển gần đây của phương pháp chụp mạch bạch huyết nội hạch và chụp mạch máu MR tăng cường độ tương phản động đã chứng minh sự hiện diện của các đường bạch huyết bất thường từ ống ngực và/hoặc sau phúc mạc vào nhu mô phổi, được gọi là dòng bạch huyết phổi bất thường (PLF) ( Gurevich và cộng sự, 2021 ). PLF bất thường đại diện cho một biến thể bạch huyết giải phẫu bẩm sinh có thể không có triệu chứng hoặc biểu hiện lâm sàng sớm nhất là bệnh tràn dịch màng phổi ở trẻ sơ sinh hoặc viêm phế quản nhựa ở người trưởng thành. Các yếu tố khởi phát biểu hiện lâm sàng khác nhau và có thể được giải thích bằng sự gia tăng lưu lượng bạch huyết ở bệnh nhân mắc bệnh tim bẩm sinh dẫn đến tắc nghẽn hệ bạch huyết hoặc béo phì ở bệnh nhân viêm phế quản nhựa không do tim. Những phát triển gần đây trong các kỹ thuật xâm lấn tối thiểu liên quan đến đặt ống thông ngực cũng như thuyên tắc bạch huyết kẽ cho phép điều chỉnh dòng bạch huyết bất thường, một lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn cho những tình trạng này ( Itkin và Nadolski, 2018 ).

VII. Tiết lộ mối liên hệ giữa các dấu hiệu phân tử sinh học cụ thể và chức năng của mạch bạch huyết trên cơ thể

Chúng tôi ngày càng đánh giá cao những đóng góp quan trọng của mạch bạch huyết đối với chức năng bình thường của các cơ quan khác nhau, thúc đẩy hoặc giúp phục hồi sau các tình trạng bệnh lý khác. Các mạch bạch huyết cho thấy tính dẻo và tính không đồng nhất đáng chú ý, phản ánh sự chuyên biệt hóa chức năng của chúng để kiểm soát môi trường vi mô mô ( Oliver và Srinivasan, 2010 ; Petrova và Koh, 2018 ; Oliver và cộng sự, 2020 ; Petrova và Koh, 2020 ). Ví dụ, trong vài năm gần đây, người ta đã chứng minh rằng việc phục hồi hệ bạch huyết ở tim có thể đóng vai trò là mục tiêu điều trị nhằm thúc đẩy quá trình phục hồi chức năng tim sau chấn thương tim do thiếu máu cục bộ. Hệ bạch huyết ở tim tạo thành một mạng lưới mạch máu giúp điều chỉnh và duy trì sự cân bằng chất lỏng cũng như giám sát miễn dịch trong tim, hai đặc điểm chính được quan sát thấy sẽ diễn ra trong và sau nhồi máu cơ tim (MI) ( Branhielm và Alitalo, 2019 ). Kích thích tạo mạch bạch huyết ở các vùng thiếu máu cục bộ bằng cách sử dụng yếu tố tăng trưởng mạch bạch huyết VEGF-C sau tổn thương do thiếu máu cục bộ đã cải thiện đáng kể chức năng tim và tái cấu trúc bất lợi ở một số mô hình động vật ( Klotz và cộng sự, 2015 ; Vuorio và cộng sự, 2017 ; Brakenhielm và Alitalo, 2019 ) gợi ý đây là một phương pháp mới để điều trị bệnh tim. Ngoài ra, tương tự như các tế bào nội mô máu (BEC) tạo ra các phân tử đặc hiệu của mô tham gia sửa chữa và tái tạo cơ quan, LEC cũng có khả năng tiết ra các yếu tố cận tiết như yếu tố tăng trưởng, cytokine và chemokine. Cho đến gần đây, một số ít tín hiệu mạch bạch huyết được xác định có tham gia vào việc điều hòa các phản ứng miễn dịch, đặc biệt là ở các hạch bạch huyết. Các kết quả gần đây đã đưa ra những giải thích mới về vai trò của hệ bạch huyết trong việc sửa chữa tim, khi một vai trò chức năng mới khác của hệ bạch huyết liên quan đến tim đã được xác định. Cụ thể, các yếu tố bạch huyết cầu có nguồn gốc từ LEC, bao gồm cả reelin phân tử quan trọng, đã được xác định là nhân tố chính trong sự phát triển và sửa chữa tim ( Liu và cộng sự, 2020 ). Duy trì chức năng bạch huyết của tim thích hợp và vai trò của bạch huyết trong tình trạng bệnh lý của tim là một chủ đề được tranh luận rộng rãi. Một đánh giá chuyên sâu gần đây về chủ đề này đã được xuất bản gần đây.

Trong 10 năm qua, việc xác định và mô tả đặc điểm của các mạch bạch huyết liên quan đến xoang tĩnh mạch nằm trong màng cứng của não dẫn lưu các chất hòa tan từ dịch não tủy (CSF) và hệ thần kinh trung ương (CNS) đã cho phép xem xét lại đáng kể sự hiểu biết của chúng ta về não. động lực học chất lỏng và xử lý chất thải ( Aspelund và cộng sự, 2015 ; Louveau và cộng sự, 2015 ). Một mô tả tổng hợp về hệ thống bạch huyết màng não và hệ thống glymphatic ( Iliff và cộng sự, 2012 ; Iliff và cộng sự, 2013a ; Xie và cộng sự, 2013 ), một mạng lưới toàn bộ não gồm các con đường quanh mạch hỗ trợ trao đổi chất lỏng và chất tan giữa Các khoang kẽ của CSF và CNS đã bắt đầu xuất hiện. Những kết quả mới này chứng minh sự tồn tại của một hệ thống phức tạp và tích hợp của đường dẫn lưu dịch kẽ (ISF) và CSF cũng như vai trò của chúng trong dẫn lưu não. Trao đổi bạch huyết và đào thải chất thải được thúc đẩy bởi nhịp đập của động mạch ( Iliff và cộng sự, 2013b ; Mestre và cộng sự, 2018b ) phụ thuộc vào kênh nước astroglial aquaporin-4 (AQP4) ( Iliff và cộng sự, 2012 ; Mestre và cộng sự, 2018a ), và não ngủ nhanh hơn so với não thức ( Xie và cộng sự, 2013 ; Eide và cộng sự, 2021 ). Sự thanh thải các chất hòa tan từ hệ thần kinh trung ương đến dẫn lưu bạch huyết cổ phụ thuộc vào sự trao đổi chất glymph quanh mạch máu ( Goodman và Iliff, 2020 ), trong khi sự trao đổi chất tan quanh mạch máu và dẫn lưu bạch huyết màng não dường như được điều hòa ngược lại bởi chu kỳ sinh học với sự trao đổi chất quanh mạch máu xảy ra nhanh hơn trong thời gian liên quan đến giấc ngủ và sự thoát bạch huyết màng não nhanh hơn xảy ra trong thời gian liên quan đến thức giấc ( Hablitz và cộng sự, 2020 ). Những phát hiện này cho thấy chức năng tích hợp và tuần tự của trao đổi glymphatic quanh mạch máu và dẫn lưu bạch huyết màng não dường như hỗ trợ các quá trình loại bỏ chất thải và giám sát miễn dịch ngoại biên, các chức năng bạch huyết cổ điển trong CNS ( Louveau và cộng sự, 2017 ). Đáng chú ý là sự thay đổi trong giải phẫu bạch huyết được quan sát ở ngoại vi cho đến nay vẫn chưa được mô tả trong các trường hợp mạng lưới bạch huyết quanh mạch máu và mạch bạch huyết màng não. Có khả năng đây là kết quả của sự mô tả gần đây về các cấu trúc này (bắt đầu từ năm 2012–2015) và số ít nghiên cứu về giải phẫu và chức năng của chúng trong quần thể lâm sàng ở người, chứ không phải là bất kỳ sự đồng nhất đặc biệt nào duy nhất đối với các cấu trúc sọ này. Công việc trong tương lai về lĩnh vực sinh học mới nổi này có khả năng làm sáng tỏ quan trọng mới về mức độ biến đổi về mặt giải phẫu và chức năng có thể góp phần vào các tình trạng thần kinh và tâm thần cũng như cách điều trị chúng.

Trao đổi glymphatic góp phần thanh thải amyloid ß (Aß) và tau ( Iliff và cộng sự, 2012 ; Iliff và cộng sự, 2014 ), hai loại protein có sự kết hợp sai được cho là nguyên nhân gây bệnh Alzheimer (AD). Chức năng glymphatic bị suy giảm trong các mô hình lão hóa của loài gặm nhấm ( Kress và cộng sự, 2014 ), chấn thương mạch máu não ( Wang và cộng sự, 2017 ) và chấn thương sọ não ( Iliff và cộng sự, 2014 ), mỗi yếu tố này là một yếu tố nguy cơ dẫn đến sự phát triển của bệnh mất trí nhớ liên quan đến bệnh Alzheimer. Những nghiên cứu này đã dẫn đến giả định rộng rãi rằng sự suy giảm chức năng glymphatic là nguyên nhân chính dẫn đến sự phát triển của các chứng rối loạn mất trí nhớ liên quan đến tuổi tác như AD ( Nedergaard và Goldman, 2020 ). Cho đến nay, việc xác định vai trò của suy giảm glymphatic trong sự phát triển của AD và các rối loạn liên quan ở quần thể người cho đến nay vẫn rất khó xác định một cách trực tiếp. Trong một loạt ca bệnh sau khi chết ở người, những người tham gia có AD được xác nhận về mặt mô bệnh học có biểu hiện giảm khả năng định vị AQP4 quanh mạch máu so với những người tham gia có nhận thức nguyên vẹn ( Zeppenfeld và cộng sự, 2017 ). Mất khả năng định vị AQP4 quanh mạch máu có liên quan đến bệnh lý Aβ và tau cũng như suy giảm nhận thức. Trong mô hình chuột biến đổi gen trong đó việc xóa gen alpha-1-syntrophin ( Snta1 ) giúp loại bỏ sự định vị AQP4 quanh mạch máu, người ta đã quan sát thấy sự suy giảm chức năng glymphatic và sự lắng đọng Aβ nhanh hơn ( Mestre và cộng sự, 2018a ; Simon và cộng sự, 2022 ). Cuối cùng, các đa hình đơn nucleotide xuất hiện tự nhiên trong gen AQP4 ở người đã làm thay đổi nguy cơ suy giảm nhận thức ở một nhóm bệnh nhân AD ( Burfeind và cộng sự, 2017 ). Mặc dù có ít nghiên cứu được thực hiện để xác định mối quan hệ giữa dẫn lưu bạch huyết màng não và sự phát triển bệnh lý liên quan đến AD, nhưng các nghiên cứu gần đây điều chỉnh dẫn lưu bạch huyết màng não và dẫn lưu bạch huyết cổ sâu chứng minh tác dụng trên cả bệnh lý Aβ và tau trong mô hình gặm nhấm của AD ( Da Mesquita et al ., 2018 ; Patel và cộng sự, 2019 ; Wang và cộng sự, 2019 ). Những dữ liệu này từ cả nghiên cứu tiền lâm sàng trên loài gặm nhấm và nghiên cứu lâm sàng ở người đều ủng hộ vai trò của suy giảm bạch huyết màng não và glymphatic trong sự phát triển của bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến tuổi tác và gợi ý rằng việc nhắm mục tiêu trao đổi bạch huyết quanh mạch máu khi ngủ hoặc làm sạch bạch huyết màng não khi thức có thể khả thi. các biện pháp phòng ngừa và điều trị các tình trạng này.

Da, cơ quan lớn nhất của con người, là bối cảnh cho một siêu xa lộ của hệ thống bạch huyết ngoại vi với mạng lưới mạch bạch huyết rất phong phú được phân chia theo không gian thành các đám rối mạch máu nông và sâu. Phần lớn sự hiểu biết của chúng ta về các chi tiết giải phẫu và phân tử của mạch bạch huyết ở da xuất phát từ các nghiên cứu trên da chuột, nơi cấu trúc ba chiều có thể được hình dung bằng phương pháp kính hiển vi huỳnh quang. Những nghiên cứu này đã tiết lộ hệ thống phân cấp của các tàu chuyên dụng về chức năng; các mao mạch bạch huyết bị mù có nhiệm vụ hấp thụ chất lỏng kẽ, tế bào và đại phân tử dư thừa cũng như các mạch thu thập vận chuyển chất lỏng. Tầm quan trọng của chuyên môn hóa chức năng được phản ánh qua các đặc điểm hình thái độc đáo của các loại mạch bạch huyết khác nhau. Ví dụ, hai loại mạch này thể hiện sự tổ chức riêng biệt của các mối nối tế bào-tế bào ( Baluk và cộng sự, 2007 ). Các đặc điểm cụ thể khác của loại mạch bao gồm van lòng, tế bào cơ trơn bạch huyết, các nút nối không liên tục ( Baluk và cộng sự, 2007 ) trong mao mạch bạch huyết và các mối nối dây kéo liên tục chỉ có trong các mạch bạch huyết thu thập ( Baluk và McDonald, 2022 ). Việc sử dụng giải trình tự RNA tế bào đơn có thể được sử dụng để xác định các đặc điểm phân tử của bản phiên mã tế bào nội mô bạch huyết ở da (LEC). Các phương pháp mới như vậy đã cho phép xác định các quần thể mao mạch bạch huyết, mạch thu thập và van LEC khác biệt về mặt phân tử. Định nghĩa phân tử của các phân nhóm LEC giúp cung cấp cơ sở cho việc xác định các dấu hiệu cụ thể của loại mạch và tạo ra bản đồ giải phẫu mạch. Ví dụ, thụ thể hyaluronan nội mô mạch bạch huyết 1 (LYVE1) là dấu hiệu của mao mạch bạch huyết trong khi Claudin 11 (CLND11) được biểu hiện ở các van bạch huyết ở da ( Korhonen và cộng sự, 2022 ) mà còn ở các cơ quan khác ( Takeda et al. , 2019 ; Xiang và cộng sự, 2020 ; González-Loyola và cộng sự, 2021 ). Sự hiểu biết về các dấu hiệu mạch bạch huyết cụ thể bình thường cũng có thể giúp làm nổi bật sự chuyển đổi sang rối loạn chức năng bạch huyết và bệnh tật.

Các hạch bạch huyết đóng một vai trò quan trọng trong chức năng bạch huyết bằng cách lọc dịch bạch huyết, tạo ra phản ứng miễn dịch và chứa mầm bệnh ( Kastenmüller và cộng sự, 2012 ; Grant và cộng sự, 2020 ). Đáng chú ý, con người có từ 500 đến 600 hạch bạch huyết (LN) ( Moore và Bertram, 2018 ), mỗi hạch sở hữu các đặc tính chức năng và thành phần tế bào riêng biệt tùy thuộc vào vị trí của chúng trong cơ thể và tình trạng bệnh của bệnh nhân ( Carter và Collins, 1974 ; Mowat và Agace, 2014 ; Esterházy và cộng sự, 2019 ). Để đạt được các chức năng đa dạng này, mỗi LN riêng lẻ hoạt động như một đơn vị chức năng được chia thành vỏ não bên ngoài, vùng cận vỏ não và tủy ( Takeda et al., 2019 ). Hơn nữa, các công nghệ mới đã tiết lộ sáu phân nhóm LEC riêng biệt về mặt phiên mã nằm ở các vị trí giải phẫu cụ thể trong LN của con người hỗ trợ chuyên môn hóa cục bộ chức năng của chúng. Ví dụ, các LEC lót sàn của các xoang dưới bao và tủy cấu thành các chất hóa học thu hút bạch cầu trung tính, trong khi các LEC lót các xoang tủy hỗ trợ sự bám dính của bạch cầu trung tính vào tủy LN của con người ( Takeda và cộng sự, 2019 ; Xiang và cộng sự, 2020 ). Ngoài các ngăn mô chính này, LN còn có một số hốc vi mô cho phép tạo ra các phản ứng miễn dịch mạnh mẽ và hiệu quả ( Grant và cộng sự, 2020 ). Hình ảnh dựa trên kháng thể đa pha ( Hickey và cộng sự, 2022 ) cho phép thẩm vấn các mô ở độ phân giải tế bào đơn lẻ với hàng tá kháng thể chống lại các dấu ấn sinh học protein được biểu hiện bằng các loại tế bào và cấu trúc giải phẫu khác nhau có trong các mô bình thường và bị bệnh. Một kỹ thuật như vậy (hinh 4), Tẩy trắng lặp đi lặp lại mở rộng đa pleXity (IBEX) là một phương pháp tẩy trắng hóa học và dán nhãn miễn dịch theo chu kỳ cho phép hiển thị hơn 50 thông số tại chỗ ( Radtke và cộng sự, 2020 ; Radtke và cộng sự, 2022a ) . Điều quan trọng là các công nghệ hình ảnh và giải trình tự tiên tiến có thể được tích hợp để cung cấp bản đồ phân tử và không gian của các mô người như được trình bày gần đây đối với bệnh ung thư hạch LN dạng nang và bình thường ( Radtke và cộng sự, 2022c ).