Cấu trúc và sinh lý mạng lưới mạch bạch huyết – Phần 3: Mạng lưới bạch huyết trong các hệ cơ quan

Ruột non

Hệ bạch huyết của ruột non có vai trò trong việc hấp thụ chế độ ăn uống, dung nạp hệ vi sinh vật cộng sinh và khả năng miễn dịch chống lại mầm bệnh trong ruột. Lưu lượng bạch huyết từ ruột non tăng lên đáng kể trong quá trình hấp thụ chất dinh dưỡng, so với giai đoạn không hấp thụ giữa các bữa ăn ( 388 ). Lòng ruột non chứa hàng triệu nhung mao kéo dài tới 1 mm tính từ bề mặt niêm mạc. Những nhung mao này, kết hợp với các vi nhung mao tạo thành viền bàn chải của từng tế bào ruột, làm tăng đáng kể diện tích bề mặt để hấp thụ ở ruột non. Trong mỗi nhung mao, ngay bên dưới bề mặt hấp thụ của tế bào ruột, là một mạng lưới dày đặc các mao mạch nhung mao bao quanh tuyến bạch huyết ( 843 ). Mỗi tuyến sữa là một mạch bạch huyết ban đầu không có đầu cuối. Ở hầu hết các động vật có vú được nghiên cứu, có một tuyến sữa trên mỗi lông nhung, mặc dù một ngoại lệ đáng chú ý là chuột, có 1–10 tuyến sữa trên mỗi lông nhung (Hình 9) ( 792 , 795 , 796 , 1094 ).

Lacteal đóng vai trò quan trọng trong việc vận chuyển và phân phối lipid được hấp thụ trong chế độ ăn uống. Triacylglycerol trong chế độ ăn uống được tiêu hóa trong lòng ruột và được tế bào ruột hấp thụ dưới dạng axit béo tự do và 2-monoacylglyceraol. Axit béo chuỗi trung bình được tế bào ruột hấp thụ và được vận chuyển đi bởi tĩnh mạch cửa gan. Các axit béo chuỗi ngắn (một sản phẩm không phải của chất béo trung tính mà là của quá trình chuyển hóa chất xơ của hệ vi sinh vật đường ruột) được tế bào ruột kết hấp thụ và được chuyển hóa. Ngược lại, các axit béo chuỗi dài được hấp thụ từ chế độ ăn uống sẽ được hệ thống bạch huyết vận chuyển ra khỏi niêm mạc ruột dưới dạng triacylglycerol ( 548 , 809 ). Bên trong tế bào ruột, các axit béo tự do chuỗi dài được hấp thụ và 2-monoacylglycerol được tái ester hóa và đóng gói thành chylomicron trong mạng lưới nội chất. Sau khi được xử lý thêm trong phức hợp Golgi, các hạt chylomicron trưởng thành được giải phóng bằng quá trình ngoại bào vào khoảng gian bào của lớp đệm. Apolipoprotein (Apo) B48, được đóng gói thành chylomicron, được biểu hiện có chọn lọc ở ruột non và dường như rất quan trọng đối với việc vận chuyển lipid vào tuyến sữa một cách hiệu quả ( 619 ). Từ đây, bước giới hạn tốc độ vận chuyển chylomicron là đi qua màng đáy, trước khi đi vào tuyến sữa ( 548 ). Trong khi cơ chế chưa rõ ràng, sự gián đoạn các mối nối xảy ra giữa các tế bào ruột ở đầu nhung mao hỗng tràng trong quá trình hấp thụ lipid ( 570 ), và tính toàn vẹn của mối nối kém cũng đã được báo cáo do chế độ ăn nhiều chất béo mãn tính ( 458 ).

Cơ chế xâm nhập của chylomicron vào các tuyến sữa bạch huyết dường như là con đường xuyên tế bào thông qua các tế bào nội mô bạch huyết. Các báo cáo từ nhiều nghiên cứu mô học xác định chylomicron bên trong tế bào nội mô bạch huyết ( 52 , 161 , 273 , 274 ) và dữ liệu từ một nghiên cứu chức năng gần đây với các tế bào nội mô bạch huyết được nuôi cấy hỗ trợ cơ chế vận chuyển tích cực ( 268 ). Cơ chế này xảy ra trong quá trình tăng huyết áp hư cấu do hấp thụ chất dinh dưỡng vào tế bào ruột giúp thiết lập áp lực dịch kẽ thuận lợi để thúc đẩy sự gia tăng hình thành bạch huyết ( 388 ). Các tế bào cơ trơn song song và tiếp xúc với sữa cũng đã được chứng minh ( 198 , 274 , 690 , 795 ). Sự đóng góp chính xác của chúng cũng chưa được xác định, nhưng chức năng của chúng có thể là góp phần vào các cơn co thắt giống như pít-tông đã được mô tả là đẩy dòng bạch huyết ra khỏi nhung mao và vào các mạch bạch huyết dưới niêm mạc ( 335 , 336 , 1150 , 1151 ).

Các tuyến sữa kết nối với mạng lưới bạch huyết dưới niêm mạc. Điều này đã được hình dung bằng cách tiêm thuốc nhuộm vào lớp dưới niêm mạc, bao gồm cả việc làm đầy ngược tuyến sữa ( 1094 ). Sự lan truyền nhanh chóng của thuốc nhuộm khắp mạng cho thấy dòng chất lỏng tự do trong mạng theo áp suất cục bộ và độ dốc thẩm thấu. Thuốc nhuộm tiêm vào các lớp cơ ruột cũng được hấp thu vào mạng lưới bạch huyết, tuy nhiên mạng lưới này độc lập với mạng lưới bạch huyết dưới niêm mạc. Các mạch bạch huyết lớp cơ thường được định hướng song song với các sợi cơ tròn hoặc cơ dọc, và các van trở nên rõ ràng trong các mạch gần ranh giới với mạc treo ( 1094 ). Mạng lưới bạch huyết của lớp dưới niêm mạc và các lớp cơ của ruột hội tụ gần bờ mạc treo, nơi chúng đổ vào các bạch huyết thu thập đi vào mạc treo ( 792 , 1094 ).

Một số nghiên cứu sử dụng chuột biến đổi gen đã tạo ra kết quả làm nổi bật tầm quan trọng của sự phát triển bình thường và chức năng của hệ bạch huyết đường ruột đối với sức khỏe tổng thể ( 264 ). Ở chuột Prox1 ^+/− , các mạch bạch huyết bị rò rỉ, cho phép dưỡng trấp tích tụ và thúc đẩy sự phát triển của mỡ ( 418 ). Tương tự như vậy, ở những con chuột bị mất T-Syn , chất quan trọng để tổng hợp O-glycans có nguồn gốc từ lõi 1 trong các tế bào nội mô, sự kết nối sai lệch giữa máu và mạch bạch huyết phát triển cho phép chylomicron xâm nhập trực tiếp vào tuần hoàn cửa, gây ra sự phát triển của gan nhiễm mỡ. ( 355 ). Từ những nghiên cứu này, rõ ràng là việc phá vỡ sự phân chia bình thường của lipid trong chế độ ăn ra khỏi tuần hoàn trung tâm bởi hệ bạch huyết ở ruột có tác động quan trọng đến quá trình trao đổi chất tổng thể.

Ngoài việc hấp thụ và phân phối lipid, hệ bạch huyết ở ruột còn có chức năng quan trọng là dẫn truyền nội tiết cho incretin. Polypeptide insulinotropic phụ thuộc glucose (GIP) và glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) lần lượt là các incretin được tiết ra bởi tế bào enteroendocrine K và L. Tuy nhiên, cả GIP và GLP-1 đều bị bất hoạt nhanh chóng bởi enzyme dipeptidyl peptidease-4 (DPP-4), có trong ruột và trong máu. Trong máu những incretin này có thời gian bán hủy chỉ 2-3 phút. Tuy nhiên, hoạt tính của DPP-4 tương đối thấp trong bạch huyết, cho phép vận chuyển các incretin này xa hơn với nồng độ cao hơn trong máu ( 627 , 790 , 1077 , 1177 ). Ý nghĩa chức năng là các mạch bạch huyết có thể đóng vai trò là con đường quan trọng đối với một số tín hiệu nội tiết nhất định, chẳng hạn như incretin.

Cuối cùng, chức năng chính của các mô bạch huyết và bạch huyết ở niêm mạc ruột là khả năng miễn dịch. Thành ruột gặp phải một hỗn hợp phức tạp gồm nước và chất dinh dưỡng kết hợp với cả vi khuẩn có ích và có khả năng gây hại. Ngoài ra, bản thân thành ruột, một lớp biểu mô có khả năng tăng sinh cao, liên tục đổi mới, phải được theo dõi liên tục để phát hiện các tế bào biến đổi. Các khu vực chuyên biệt được gọi là mô bạch huyết liên quan đến ruột (GALT) thực hiện các chức năng này ( 50 ). Đặc biệt, các miếng vá của Peyer trong mẫu ruột non có chứa chất từ ​​lòng ruột để phân biệt giữa kháng nguyên và vật liệu không phải kháng nguyên. Các tế bào ruột cụ thể, tế bào M, kháng nguyên mẫu, sau đó được xử lý trong tế bào đuôi gai và trình diện cho tế bào lympho. Dữ liệu thu được từ mô chuột cho thấy rằng sữa có mặt trong các vùng cạnh nang lông nhô ra. Những tuyến sữa này chảy vào đám rối dưới niêm mạc liên kết với nhau và tạo thành mạng lưới với nhiều mạch bạch huyết có đầu tận mù ở vùng cạnh nang, với nhiều tĩnh mạch nội mô cao ở gần nhau. Những mạng lưới này tạo thành các xoang xung quanh mỗi nang ( 795 ). Các xoang bạch huyết quanh nang sau đó chảy vào các mạch bạch huyết thu thập dưới niêm mạc ( 795 ).

Ruột già

Chức năng chính của ruột già là hấp thụ nước từ phần thức ăn chưa được hấp thụ còn lại, vận chuyển và lưu trữ phân trước khi thải ra khỏi cơ thể và bảo vệ môi trường bên trong cơ thể khỏi các mầm bệnh tiềm ẩn có thể ẩn náu trong ruột già. ruột trong. Các mạch bạch huyết ban đầu có thể được tìm thấy ở niêm mạc bề mặt, khoảng 50 μm dưới màng đáy của biểu mô lòng (Hình 10). Chúng kết nối với mạng lưới bạch huyết dưới niêm mạc đa giác, lớn hơn, trong manh tràng chuột được mô tả có chứa các van và có cơ trơn tròn ( 791 ). Những chất này lần lượt dẫn lưu đến việc thu thập bạch huyết giữa các lớp cơ bên trong và bên ngoài của đại tràng, dẫn đến việc thu thập bạch huyết ở mạc treo ( 791 , 795 ). Giống như ở ruột non, GALT được gọi là mảng manh tràng đã được mô tả ( 104 , 353 , 828 ), với các nang bạch huyết được bao quanh bởi đám rối dày đặc của hệ bạch huyết ban đầu ( 795 ).

mạc treo

Mạc treo ruột hỗ trợ tuần hoàn nội tạng đến ruột, bao gồm cả mạng lưới bạch huyết để dẫn lưu bạch huyết ruột về phía các hạch bạch huyết mạc treo. Đối với các nghiên cứu chức năng về sinh lý bạch huyết, có lẽ các mạch bạch huyết được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất là những mạch nằm trong mạc treo ruột, một mô mỏng, trong suốt có thể quan sát được bằng kính hiển vi trong tử cung. Các bạch huyết dẫn lưu cả ruột và mạc treo đều hiện diện trong mạc treo. Các mạch bạch huyết thu thập ở ruột chủ yếu được bó lại với các động mạch và tĩnh mạch mạc treo nối với thành ruột và có nhiều tế bào mỡ ở gần nhau. Các tấm mô liên kết mờ giữa các bó mạch dẫn này chủ yếu chứa bạch huyết ban đầu, và điều này dẫn đến việc thu thập các bạch huyết có thể khác biệt hoặc không khác biệt với các bạch huyết thoát ra khỏi ruột tùy theo loài. Sự khác biệt có được từ một nghiên cứu lập bản đồ về mạng lưới bạch huyết của mạc treo mèo bằng cách tiêm micropipette chất đánh dấu huyền phù carbon để lấp đầy mạng lưới bạch huyết ban đầu của cửa sổ mạc treo ( 964 , 995 ).

Các mạch bạch huyết ban đầu được tìm thấy trong mô liên kết mờ giữa các cung động mạch tạo thành một mạng lưới bao gồm cả các mạch máu có đầu mù và mạch máu liên kết với nhau. Trong mạc treo chuột, những mạng lưới này có thể dễ dàng được quan sát bằng cách dán nhãn miễn dịch bằng các dấu hiệu chọn lọc đối với các tế bào nội mô bạch huyết, chẳng hạn như Lyve1 hoặc Prox1 ( 1034 ). Các tế bào nội mô của các mạch bạch huyết ban đầu này có hình dạng lá sồi và biểu hiện không liên tục VE-cadherin và PECAM-1 tại các điểm nối giữa các tế bào của chúng ( 736 ). Các bạch huyết ban đầu ở mạc treo kết hợp lại thành các bạch huyết thu thập, cùng với các bạch huyết thu thập từ ruột, chảy về các hạch bạch huyết ( 964 ). Các mạch bạch huyết thu thập của mạc treo thường đi theo các động mạch xếp tầng, mặc dù ở mạc treo chuột đôi khi có thể quan sát thấy chúng đi ngang qua các cửa sổ mạc treo của mô liên kết mờ. Có thể dễ dàng quan sát các cơn co thắt theo pha và đóng/mở van ở mạc treo chuột bằng kính hiển vi trong tử cung (Hình 11) ( 128 ).

Điều quan trọng cần lưu ý là các vùng khác nhau của ruột dẫn lưu đến các hạch bạch huyết riêng biệt. Một loạt các hạch bạch huyết được gọi là hạch bạch huyết mạc treo tràng trên nằm gần với động mạch mạc treo tràng trên, trong khi một hạch bạch huyết nằm gần điểm xuất phát của động mạch mạc treo tràng dưới, được gọi là hạch bạch huyết mạc treo tràng dưới hoặc hạch đuôi ( 733 , 1100 ). Bạch huyết tá tràng chủ yếu dẫn lưu đến các hạch bạch huyết mạc treo tràng trên, bạch huyết từ hỗng tràng chảy vào các hạch bạch huyết mạc treo tràng trên giữa, và bạch huyết từ hồi tràng, manh tràng và đại tràng lên dẫn lưu vào các hạch bạch huyết mạc treo tràng trên. Đối với đại tràng ngang của chuột, bạch huyết dẫn lưu đến các hạch nằm trong tuyến tụy, trong khi ở chuột, bạch huyết dẫn lưu đến các hạch bạch huyết mạc treo tràng trên đã được mô tả ( 156 , 1072 ). Hệ bạch huyết dẫn lưu từ đại tràng xuống dẫn đến hạch bạch huyết mạc treo tràng dưới. Các mô hình khu vực tương tự cũng được mô tả ở người, mặc dù ở tá tràng, hệ bạch huyết dẫn lưu song song với việc cung cấp máu phức tạp hơn phát sinh từ cả động mạch dạ dày tá tràng và động mạch mạc treo tràng trên. Hệ bạch huyết tá tràng trước dẫn lưu đến các hạch bạch huyết tá tràng dọc theo các động mạch tụy tá tràng trên và dưới phân nhánh từ động mạch dạ dày tá tràng, trong khi bạch huyết tá tràng sau dẫn lưu đến các hạch bạch huyết mạc treo tràng trên ( 1204 ). Các hạch bạch huyết riêng biệt được phân bổ cho các bộ phận chức năng khác nhau của ruột non và ruột già, có thể có sự khác biệt về thành phần bạch huyết, có thể mang lại các đặc tính miễn dịch chuyên biệt cho từng hạch bạch huyết ( 733 ).

Tuyến tụy, gan và túi mật

Tuyến tụy, gan và túi mật cùng thực hiện một chức năng ngoại tiết quan trọng trong hệ thống tiêu hóa, cung cấp hỗn hợp các enzyme tiêu hóa và mật đến tá tràng. Tuyến tụy và gan cũng có chức năng nội tiết và trao đổi chất quan trọng. Các cơ quan này có mạng lưới mạch bạch huyết phức tạp dẫn lưu cùng với hầu hết các bạch huyết ruột/mạc ruột vào ống ngực.

Tuyến tụy nằm giữa tá tràng và gan, tiếp giáp với túi mật. Hệ bạch huyết của nó chảy vào ống ngực và sự tắc nghẽn ở bể nhũ trấp gây ra phù bạch huyết tuyến tụy ( 100 ). Các mạch bạch huyết ban đầu được Klein báo cáo vào năm 1882 nằm xung quanh các tuyến ngoại tiết, với các mạch bạch huyết bổ sung chứa các van xung quanh ống tụy và trong mô liên kết nội bào gần các mạch máu ( 539 ). Các báo cáo sau đó phần lớn đã xác nhận những phát hiện này ( 91 , 482 , 752 , 753 , 923 ). Sự phân bố mạch bạch huyết ở đầu, thân và đuôi của tuyến tụy chuột là tương tự nhau. Hầu hết bạch huyết được tìm thấy trong mô liên kết giữa các tiểu thùy, có liên quan chặt chẽ với động mạch và tĩnh mạch. Tuy nhiên, khoảng 19% bạch huyết được quan sát trong một nghiên cứu mô học có thể được tìm thấy ở các vách ngăn mô liên kết mỏng đi vào các tiểu thùy và cung cấp hỗ trợ cho các tuyến nang và ống nội thùy ( 752 ). Các van được quan sát thấy ở cả hệ bạch huyết nội tiểu thùy và tiểu thùy, mặc dù hệ bạch huyết trong các tiểu thùy có đường kính nhỏ hơn ( 753 ). Hệ bạch huyết nội bào cũng đã được xác định thành công bằng cách sử dụng nhãn kết hợp LYVE1, podoplanin và PECAM-1 ( 923 ). Nói chung không quan sát thấy bạch huyết đi kèm với vi tuần hoàn trong các đảo nhỏ Langerhans ( 91 , 752 , 753 , 923 ).

Các bạch huyết thu thập tuyến tụy dẫn lưu đến năm nhóm hạch bạch huyết chính ở các vùng trên, dưới, trước, sau và lách của tuyến tụy ( 173 ). Hormon secretin, được biết là có tác dụng kích thích giải phóng các enzyme tuyến tụy, đã được đề xuất trong một số báo cáo là làm tăng lưu lượng bạch huyết của ống ngực và tăng nồng độ enzyme tuyến tụy trong bạch huyết ống ngực do tăng sản lượng bạch huyết tuyến tụy ( 59 , 69 , 286 ). Tuy nhiên, các báo cáo khác phản đối điều này và lưu ý rằng lượng bạch huyết sản xuất hàng ngày từ tuyến tụy tương đối nhỏ ( 70 , 839 , 841 ). Xem xét sự phức tạp của đơn vị cụm tá tràng, sự gia tăng lưu lượng bạch huyết từ tuyến tụy trong quá trình tiết enzyme đến ruột có thể đi kèm với sự gia tăng lưu lượng máu đến các cơ quan tiêu hóa khác, cộng với việc tăng hấp thu nước và chất béo từ ruột cũng góp phần gây ra dòng bạch huyết tăng cao trong ống ngực.

Không giống như tuyến tụy, gan sản xuất một lượng bạch huyết đáng kể, ước tính khoảng 25–50% bạch huyết của ống ngực ( 794 ). Gan từ lâu đã được biết đến là nơi có mạng lưới bạch huyết rộng khắp, được ghi nhận vào đầu đến giữa những năm 1800 với sự hấp thu thuốc nhuộm vào mạch máu ( 1178 ). Mặc dù chủ yếu là cơ quan trao đổi chất cần thiết để duy trì cân bằng năng lượng nội môi, gan cũng có thể được coi là cơ quan bạch huyết do có số lượng lớn tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào miễn dịch thường trú ( 212 , 630 ). Máu cổng đến gan chứa các chất dinh dưỡng cũng như các chất độc, chất độc và kháng nguyên tiềm ẩn được hấp thụ gần đây từ ruột. Nội mô hình sin tương đối dễ thấm cho phép dòng chảy kẽ nhanh chóng hình thành bạch huyết được đưa đến một mạng lưới rộng lớn các nhóm hạch bạch huyết để giám sát miễn dịch.

Hệ bạch huyết của gan nằm trong ba khu vực chung: các đường tĩnh mạch cửa, dọc theo các tĩnh mạch dưới thùy và ở bề ngoài trong bao và lớp dưới thanh mạc bên dưới ( 641 , 794 ). Hệ bạch huyết đường cửa được cho là chiếm tới 80% lượng bạch huyết ở gan ( 794 , 1178 ). Chi tiết rõ ràng nhất về các mạng lưới này đến từ các quan sát sử dụng kính hiển vi điện tử quét các phôi ăn mòn của mạng lưới bạch huyết trong gan thỏ ( 1164 ). Một cấu trúc dạng cây rõ ràng với các mạch bạch huyết ban đầu có đầu ngắn, ngắn, kết hợp lại thành một mạng lưới các mạch bạch huyết dài hơn với các van đi theo đường đi của các ống cửa, dọc theo ống mật và tuần hoàn cửa (Hình 12). Ở các đường cửa nhỏ hơn, 2-3 mạch bạch huyết chạy song song với đường này, đôi khi có các nhánh bên giữa các mạch máu. Trong các đường tĩnh mạch cửa lớn hơn, số lượng bạch huyết tăng lên, với 6–10 bạch huyết chạy song song ( 1164 ). Điều đáng chú ý là hệ bạch huyết của gan đã được dán nhãn tích cực với các dấu hiệu podoplanin, PROX1 và LYVE1 ( 732 , 923 ). Tuy nhiên, điều đáng chú ý là LYVE1 cũng có thể được tìm thấy trên các tế bào nội mô hình sin ( 732 , 923 ).

Sự hình thành bạch huyết ở gan phát sinh từ quá trình lọc ở các xoang, tạo ra dịch kẽ trong khoang quanh xoang Disse ( 574 , 800 ). Chất lỏng này đi qua các kênh tiền bạch huyết để đến khoang quanh tiểu thùy và sau đó là khoang quanh cửa nơi nó có thể đi vào hệ bạch huyết ban đầu (Hình 13)( 428 , 794 , 800 ). Con đường tương tự giữa các tế bào gan cho phép dịch kẽ đi vào mô kẽ quanh gan để vào mạng lưới bạch huyết dưới tiểu thùy và bề mặt ( 868 ). Đối với hệ bạch huyết nông, đám rối bạch huyết nông sâu nhất đại diện cho hệ bạch huyết ban đầu đóng vai trò là nơi hình thành bạch huyết, với lớp tiền thu thập ở giữa và lớp bao ngoài chứa bạch huyết thu thập.

Thu thập bạch huyết từ gan chảy vào nhiều vị trí, mỗi vị trí có các hạch bạch huyết riêng. Hệ bạch huyết của đường cửa đi xuống từ gan cùng với các động mạch gan và ống mật và đi xuống ba vị trí khác nhau: 1) đầu sau của tuyến tụy, 2) động mạch gan và thân tạng, và 3) nguồn gốc của đầu trên động mạch mạc treo. Mạng lưới hạch bạch huyết khác nhau liên kết với các vị trí này hợp lại thành các hạch bạch huyết cạnh động mạch chủ ( 1183 ). Các mạch bạch huyết dưới tiểu thùy đi lên theo tĩnh mạch gan và đổ vào trung thất, cuối cùng đến các hạch bạch huyết quanh tĩnh mạch và thực quản ( 1183 ). Hệ bạch huyết nông chảy vào nhiều nhóm hạch bạch huyết khác nhau, bao gồm: hạch màng ngoài tim hình liềm, hạch hoành trên và hạch cạnh thực quản dẫn vào hạch ức; các hạch sau động mạch chủ và quanh tĩnh mạch chủ, dẫn tới các hạch bạch huyết tuyến tụy; hạch gan, dẫn tới hạch bạch huyết vùng tạng; và các đường đi trực tiếp đến các hạch bạch huyết cạnh động mạch chủ, dạ dày trái hoặc trước xoang ( 794 , 1178 , 1183 ). Mạng lưới bạch huyết và hạch bạch huyết phức tạp này đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa tổn thương gan, nhưng cũng đóng vai trò là con đường di căn của các khối u gan. Điều quan trọng là sự hình thành mạch bạch huyết đi kèm với tình trạng viêm ở gan và nghiên cứu về quá trình này có thể giúp làm rõ vai trò của bạch huyết trong sinh lý bệnh của bệnh gan ( 630 ).

Túi mật dự trữ mật do gan tiết ra cho đến khi nhận được tín hiệu co bóp và giải phóng mật dự trữ vào tá tràng. Một cơ chế quan trọng của việc dự trữ mật trong phạm vi kích thước giới hạn của lòng túi mật là nồng độ mật tái hấp thu nước một cách triệt để. Có lẽ vi tuần hoàn và hệ bạch huyết góp phần vào cơ chế này. Kính hiển vi điện tử quét của các phôi ăn mòn của túi mật chuột lang đã được thực hiện và cho thấy mạng lưới bạch huyết ban đầu ở lớp dưới thanh mạc ( 793 ). Các mối nối đan xen đã được quan sát ( 793 ) giống với các mối nối nút được mô tả gần đây hơn trên các mao mạch bạch huyết của khí quản ( 61 ). Các báo cáo cũ hơn đã xác định các đám rối bạch huyết dưới niêm mạc, trong cơ và huyết thanh ( 1178 ). Hệ bạch huyết chảy về phía cổ túi mật, nơi ở người có thể có hoặc không có hạch bạch huyết, sau đó chúng có thể thoát ra khỏi túi mật bằng ba con đường. Đầu tiên, có các mạch bạch huyết tích tụ theo các động mạch nang và gan, dẫn đến các hạch bạch huyết vùng tạng. Con đường thứ hai dọc theo ống túi mật và ống mật chung đến đầu tụy, dẫn đến các hạch bạch huyết sau tụy-tá tràng. Con đường thứ ba, hiện nay được cho là ít quan trọng, dẫn đến một hạch bạch huyết ở tĩnh mạch cửa và sau đó là các hạch xung quanh tĩnh mạch mạc treo tràng trên ( 954 ).

Tuyến giáp

Tuyến giáp đóng vai trò quan trọng trong sự tăng trưởng và phát triển. Một đám rối mạch bạch huyết thông nối đã được mô tả là bao bọc tuyến giáp của chó và mèo, và ở mức độ thấp hơn ở thỏ và khỉ ( 232 , 825 , 909 ). Các mạch bạch huyết cũng có thể được tìm thấy trong các khoảng gian bào đi qua giữa các nhóm nang. Không giống như mạng lưới mao mạch, các mao mạch bạch huyết thường không tiếp xúc trực tiếp với các nang trứng ( 745 , 795 , 909 ). Hệ bạch huyết tuyến giáp được cho là dương tính với Lyve1, Prox1 và podoplanin ở chuột ( 358 ) và Lyve1 ở chuột ( 795 ). Mạng lưới mao mạch bạch huyết liên kết lại thành các mạch bạch huyết lớn hơn theo vòng tuần hoàn động mạch và một số xuất hiện trên bao tuyến giáp. Các hệ bạch huyết thứ hai đã được báo cáo là có van trong lòng mạch ( 745 ). Điều đáng chú ý là hệ bạch huyết dường như không lan tới tuyến cận giáp. Có các mạch bạch huyết nằm trên bao tuyến cận giáp, nhưng chúng dường như là một phần của mạng lưới bạch huyết bao tuyến giáp ( 745 ). Điều này cũng được thấy rõ ở các mẫu bệnh phẩm khối u tuyến cận giáp, trong đó các mạch dương tính với LYVE1 chỉ được tìm thấy ở các khu vực ngoại vi ( 359 ).

Tuyến giáp là một ví dụ điển hình về cơ quan nội tiết trong đó các hormone của nó được giải phóng vào bạch huyết với nồng độ cao hơn vào máu tĩnh mạch chảy qua tuyến ( 232 ). Một số quan sát ban đầu về chất keo nang có trong bạch huyết dẫn lưu tuyến giáp ( 341 , 909 ) được theo sau bởi dữ liệu cho thấy nồng độ của cả triiodothyronine (T ₃ ) và thyroxine (T ₄ ), cùng với tyrosine chứa iod khác dư lượng monoiodotyrosine và diiodotyrosine đều có thể được phát hiện trong bạch huyết của tuyến giáp ( 232 , 301 , 858 ). Ngoài ra, thyroglobulin, protein do tế bào nang tiết ra như một phần của con đường tổng hợp hormone tuyến giáp, cũng xuất hiện có chọn lọc trong bạch huyết chứ không xuất hiện trong máu tĩnh mạch có nguồn gốc từ tuyến giáp ( 233 , 234 , 553 ). Những phát hiện này gợi ý rằng hệ bạch huyết là nguồn dự trữ bổ sung cho sự lưu thông hormone tuyến giáp, tuy nhiên cần lưu ý rằng việc giải phóng hormone tuyến giáp vào máu vẫn được coi là có tầm quan trọng hàng đầu đối với chức năng nội tiết do tốc độ dòng chảy qua mạch máu cao hơn nhiều ( 232 ).

Trong viêm tuyến giáp tự miễn, người ta đã chứng minh được sự hiện diện của các cấu trúc bạch huyết bậc ba và sự hình thành các mạch bạch huyết mới ( 358 ). Dữ liệu thu được từ các nghiên cứu trên mô hình chuột trong đó CCL21 được biểu hiện quá mức ở tuyến giáp cho thấy các tập hợp bạch huyết tương tự ở tuyến giáp ( 358 , 735 ). Sự hình thành mạch bạch huyết mới dường như phụ thuộc vào tế bào đuôi gai CD11c ⁺ ( 735 ).

Buồng trứng

Buồng trứng đóng vai trò kép là sản xuất hormone và giải phóng trứng theo định kỳ, khoảng một tháng một lần ở người. Ở một số loài động vật có vú, mạng lưới mạch bạch huyết chủ yếu liên kết với lớp vỏ xung quanh các nang trứng đang phát triển và các vùng ngoại vi của hoàng thể ( 141 , 455 , 824 , 1031 , 1157 , 1178 ). Hệ bạch huyết buồng trứng xuất hiện tương đối muộn trong quá trình phát triển của buồng trứng chuột, sau khi sinh và trước tuổi dậy thì ( 141 , 1031 ). Ở buồng trứng trưởng thành đang hoạt động, mạng lưới rất phong phú (Hình 14), trong khi ở buồng trứng không hoạt động, mạng lưới có các mạch bạch huyết nhỏ và kém phát triển ( 728 ). Các tế bào bạch huyết này đánh dấu tích cực cho Lyve1 ( 1099 , 1157 ). Ở chuột trưởng thành, hệ bạch huyết buồng trứng trải qua quá trình tái cấu trúc không bệnh lý tương ứng với quá trình hình thành nang trứng, với sự điều hòa cục bộ của các gen Vegfc, Vegfd và Vegfr3 ( 141 ). Các hormone steroid được sản xuất bởi buồng trứng hiện diện trong bạch huyết với nồng độ cao hơn trong máu ngoại vi nhưng thấp hơn trong máu tĩnh mạch buồng trứng ( 231 , 610 ).

Quan sát từ các nghiên cứu ban đầu chỉ ra rằng mạng lưới bạch huyết buồng trứng kết hợp lại ở rốn buồng trứng thành một đám rối dày đặc, và cuối cùng thành 4-6 mạch bạch huyết lớn hơn nối với các mạch bạch huyết khác phát sinh từ tử cung và ống dẫn trứng và đổ vào động mạch chủ thắt lưng các nút ( 68 , 865 – 867 ). Công trình gần đây gợi ý hai con đường thoát nước chính và một con đường nhỏ bổ sung ở người ( 541 ). Một trong những đường dẫn lưu chính, từ phía sọ của buồng trứng, đi theo động mạch buồng trứng ở dây chằng cuống chậu tới các nút cạnh động mạch chủ và cạnh tĩnh mạch chủ ( 541 ). Con đường này có lẽ là nguyên nhân gây di căn đến các hạch này thường thấy ở ung thư biểu mô buồng trứng ( 145 ). Con đường chính thứ hai bao gồm các mạch bạch huyết từ phía đuôi buồng trứng đi theo một nhánh của động mạch buồng trứng nối với động mạch tử cung trong dây chằng buồng trứng đến hố bịt và các hạch bạch huyết chậu trong. Con đường này có thể giải thích cho các di căn được quan sát đến vùng xương chậu ( 642 , 816 ). Con đường nhỏ, với số lượng mạch bạch huyết ít hơn, đi theo dây chằng tròn đến hạch bẹn. Di căn bẹn ít gặp hơn ở ung thư buồng trứng ( 541 ). Hệ bạch huyết cũng có thể tham gia vào cơ chế vận chuyển phản hồi để điều hòa sản xuất hormone buồng trứng ( 1024 , 1025 ).

Trong các giai đoạn khác nhau của chu kỳ động dục ở lợn và cừu, mạng lưới bạch huyết buồng trứng khác nhau về kích thước và mật độ ( 1178 ). Tương tự như vậy, có những thay đổi trong mạng lưới bạch huyết khi nang trứng phát triển, giải phóng trứng và thoái lui thành thể vàng. Sau sự phát triển của các mao mạch mới xung quanh nang trứng đang phát triển, một vòng bạch huyết cũng phát triển. Mạng lưới bạch huyết phát triển đầy đủ bao gồm các kênh có van ở vỏ ngoài và một vòng bạch huyết bổ sung ở vỏ trong và hạt ( 30 , 728 ). Sau khi rụng trứng, nang trứng xẹp xuống, vỏ trong và hạt trở nên gợn sóng, và 2-3 ngày sau, bạch huyết phát triển thành mô lutein. Một mạng lưới bạch huyết bên trong hình thành trong thể vàng trưởng thành, được kết nối bởi các mao mạch bạch huyết với mạng lưới ngoại vi bên ngoài. Khi hoàng thể thoái hóa, hệ bạch huyết nhanh chóng bị thoái hóa và biến mất ( 30 , 728 ). Đáng chú ý, dòng bạch huyết từ buồng trứng của cừu còn tỉnh táo được báo cáo là lớn nhất trong giai đoạn hoàng thể ( 728 ).

tinh hoàn

Giống như buồng trứng, tinh hoàn cũng đóng vai trò vừa là tuyến nội tiết vừa là nơi phát sinh giao tử. Không giống như ở buồng trứng của chuột, trong đó bạch huyết xuất hiện sau khi sinh, bạch huyết xuất hiện lần đầu tiên ở tinh hoàn 2–3 ngày trước khi sinh (Hình 15) ( 141 , 436 , 1031 ). Cũng không giống như buồng trứng, dường như có sự khác biệt về mạng lưới bạch huyết giữa các loài động vật có vú. Ở cả động vật lớn và loài gặm nhấm, mạng lưới bạch huyết trên bề mặt tinh hoàn xâm nhập vào màng trắng đã được mô tả ( 436 , 921 , 1031 , 1178 ). Ở chuột trưởng thành, mạng lưới bạch huyết của tinh hoàn được xác định bằng cách dán nhãn Lyve1 hoặc sử dụng chuột phóng thích chuyển gen Prox1-EGFP , không xâm nhập sâu hơn vào kẽ tinh hoàn ( 436 , 1031 ). Các mạch bạch huyết rời rạc cũng không được quan sát thấy ở kẽ tinh hoàn chuột ( 192 ). Tuy nhiên, ở động vật lớn hơn, mao mạch bạch huyết được tìm thấy trong kẽ tinh hoàn được báo cáo là có liên quan đến ống sinh tinh. Mạng lưới bạch huyết này chảy qua vách ngăn sợi vào mạng lưới bạch huyết bổ sung ở màng trắng và cuối cùng thu thập bạch huyết ở tinh hoàn trung thất ( 321 , 322 , 921 , 1178 ).

Ở động vật lớn hơn, bạch huyết tinh hoàn chảy vào 3-8 hạch bạch huyết thu thập lớn hơn và dẫn lưu vào các nhóm hạch bạch huyết bên hoặc cạnh động mạch chủ ( 474 , 731 , 866 ). Điều thú vị là ở một số loài, bạch huyết thu thập thường chảy về các hạch ở phía đối diện, do đó việc cắt bỏ hạch bạch huyết hai bên được áp dụng cho các khối u tinh hoàn ( 146 , 862 , 1023 ). Ở chuột, 11–15 bạch huyết thu thập ở ba nhóm (nhóm trên, giữa, dưới) hợp lại thành một thân bạch huyết tinh hoàn lớn hơn ( 857 ). Dịch bạch huyết ở tinh hoàn chuột có thể dẫn đến các hạch bạch huyết ở thận hoặc thắt lưng, hoặc trong một số trường hợp đi qua các hạch bạch huyết và đi thẳng đến ống ngực ( 306 ). Điều đáng chú ý là mạng lưới bạch huyết của tinh hoàn khác với mạng lưới bạch huyết của bìu (dẫn lưu đến các hạch bạch huyết ở bẹn), do đó bệnh phù chân voi ở bìu được quan sát thấy ở bệnh giun chỉ bạch huyết không liên quan đến tắc nghẽn bạch huyết ở tinh hoàn ( 852 ).

Testosterone có thể được tìm thấy trong hệ bạch huyết dẫn lưu tinh hoàn. Các nghiên cứu ban đầu sử dụng chuột đực cho thấy nồng độ tương đối của testosterone thấp hơn trong máu tĩnh mạch phát sinh từ tinh hoàn và hệ bạch huyết đóng vai trò không đáng kể trong việc vận chuyển testosterone do lưu lượng của chúng thấp hơn 300–400 lần so với lưu lượng của testosterone. máu ( 609 ). Tuy nhiên, các quan sát thực nghiệm ở lợn và ngựa cho thấy một số steroid liên hợp (estrone sulfate, dehydroepiandrosetrone sulfate) trong bạch huyết tinh hoàn có nồng độ cao gấp 10 lần so với trong máu tĩnh mạch tinh hoàn và bạch huyết sẽ trả lại phần lớn các chất này cho cơ thể. máu ( 970 , 971 ). Ở lợn, lưu lượng bạch huyết từ tinh hoàn được báo cáo là cao hơn ở cừu đực, và sự thoát bạch huyết có thể giải phóng một lượng đáng kể sự giải phóng steroid tự do (khoảng 10–20% testosterone và dehydroepiandosterone) và phần lớn giải phóng steroid liên hợp ( 971 ). Ngoài ra, dòng bạch huyết có thể thay đổi để đáp ứng với một số hormone nhất định, vì việc truyền gonadotropin màng đệm ở người (HCG) vào tinh hoàn có thể gây ra nồng độ testosterone trong bạch huyết cao hơn so với máu tĩnh mạch dẫn lưu tinh hoàn ( 640 , 970 ). Dựa trên tất cả các bằng chứng hiện tại, có vẻ như tầm quan trọng tương đối của bạch huyết tinh hoàn đối với việc phân phối hormone là khác nhau tùy theo loài.

Tuyến vú

Mạng lưới bạch huyết dẫn lưu từ tuyến vú rất rộng, phức tạp và đan xen với mạng lưới bạch huyết bên ngoài da. Các tuyến vú có nguồn gốc từ ngoại bì và nằm giữa lớp hạ bì bên ngoài của da và lớp cân bên dưới ( 651 ). Vì số lượng tuyến vú khác nhau giữa các loài động vật có vú nên đường dẫn lưu bạch huyết cũng khác nhau. Trọng tâm của chúng tôi sẽ là con người, động vật được thuần hóa thông thường và loài gặm nhấm trong phòng thí nghiệm.

Mạng lưới bạch huyết ban đầu của tuyến vú được tìm thấy trong mô liên kết nội bào bao quanh các phế nang tiết riêng lẻ. Không giống như mạng lưới mao mạch máu, hệ bạch huyết không xâm nhập vào các tiểu thùy phế nang ( 615 , 797 ). Sự phân bố và cơ sở hạ tầng của bạch huyết ở tuyến vú của chuột được so sánh giữa thời kỳ trinh nữ, mang thai, cho con bú và sau cai sữa. Các mạch bạch huyết có nhiều nhất ở mô liên kết gian tiểu thùy trong thời kỳ cho con bú, và một số ít được tìm thấy trong các giai đoạn khác ( 797 ). Sự khác biệt về cấu trúc cơ sở hạ tầng bao gồm sự gia tăng khoảng cách giữa các tế bào nội mô trong thời kỳ tiết sữa, so với các mối nối chặt chẽ hơn và số lượng và kích thước lớn hơn của các túi hiện diện trong nội mô trong thời kỳ trinh nữ ( 797 ).

Đường đi của dòng bạch huyết từ tuyến vú khác nhau giữa các loài và ngay cả trong cùng một loài cũng có thể có nhiều thay đổi. Ở người, các mạch bạch huyết thu thập lớn hơn phát sinh từ tuyến vú đi theo đường đi giống như các nhánh động mạch đến vú, cụ thể là các động mạch nách và động mạch ngực trong, và ở mức độ thấp hơn nhiều là các nhánh xuyên của động mạch liên sườn. Sự dẫn lưu bạch huyết dọc theo những con đường này tỷ lệ thuận với lượng máu cung cấp, trong đó phần lớn bạch huyết chảy về các hạch bạch huyết ở nách và một lượng đáng kể đến các hạch bạch huyết cạnh xương ức (chuỗi vú trong). Ở một số bệnh nhân, một lượng nhỏ bạch huyết chảy đến các hạch bạch huyết liên sườn sau. Thông thường tất cả hệ thống dẫn lưu sẽ đi đến các nút ở phía cùng bên ( 315 , 651 , 1088 ). Các hạch bạch huyết phát sinh từ phía sau của vú sẽ dẫn đến các hạch bạch huyết ở vùng giữa ngực và sau đó đến các hạch bạch huyết ở nách trên. Một số mạch bạch huyết tiểu thùy của tuyến vú kết hợp lại thành một mạng lưới đi theo các ống dẫn sữa đến đám rối dưới quầng vú, được kết nối với mạng lưới bạch huyết ở da ( 651 ) tuy nhiên liệu đây có phải là vị trí dẫn lưu bạch huyết chính hay không vẫn còn gây tranh cãi ( 1088 ).

Ở những động vật đã được thuần hóa, có bầu vú hoặc đào, thậm chí còn có nhiều kiểu thoát nước đa dạng hơn. Nói chung, các tuyến vú ở ngực dẫn lưu đến các hạch bạch huyết ở nách, trong khi các tuyến vú ở bụng dẫn lưu đến các hạch bạch huyết thượng vị ở đuôi và các hạch bạch huyết nông ở bẹn ( 429 , 856 , 879 , 924 ). Mối liên kết bạch huyết giữa các tuyến vú liền kề ở cùng một phía của cơ thể đã được quan sát thấy ở chó, nhưng không thấy ở mèo ( 879 , 924 ). Các mối liên kết bạch huyết thường không được quan sát thấy giữa các tuyến bên trái và bên phải của hầu hết các loài được nghiên cứu nhưng có thể hình thành trong trường hợp khối u vú ( 856 , 879 , 924 ).

Hệ bạch huyết của vú tham gia vào cả các hoạt động sinh lý và bệnh lý ở tuyến vú. Ví dụ, có sự gia tăng lượng máu và mạch bạch huyết trong thời kỳ cho con bú ( 33 , 797 ). Lưu lượng máu tăng lên phù hợp với chức năng ngoại tiết tăng lên của tuyến vú và cũng làm tăng lưu lượng bạch huyết ( 579 , 613 , 614 ). Mặt khác, sự hình thành mạch bạch huyết bệnh lý được biết là đi kèm với các khối u vú và tạo điều kiện cho sự di căn ( 651 ). Hiểu biết về các quá trình phân tử và sinh lý thúc đẩy quá trình thoái triển bạch huyết khi tuyến vú chuyển từ giai đoạn tiết sữa sang giai đoạn không hoạt động có thể giúp đưa ra các mục tiêu điều trị trong tương lai để chống lại bệnh ung thư vú.

Tử cung

Tử cung có chức năng thai kỳ thiết yếu là hỗ trợ phôi/thai nhi và có cấu trúc bao gồm ba lớp: nội mạc tử cung, nội mạc tử cung và thanh mạc. Trong các giai đoạn không mang thai, sự phát triển và thoái lui của nội mạc tử cung đi kèm với việc giải phóng hormone sinh dục theo chu kỳ dưới sự kiểm soát của vùng dưới đồi-tuyến yên và sự rụng trứng. Động vật có vú trải qua chu kỳ động dục sẽ tái hấp thu nội mạc tử cung nếu quá trình thụ thai không xảy ra, trong khi những động vật có chu kỳ kinh nguyệt sẽ bong nội mạc tử cung qua kinh nguyệt. Sự hình thành mạch máu và sự hình thành mạch bạch huyết đi kèm với sự tăng trưởng và suy thoái theo chu kỳ trong chu kỳ động dục/kinh nguyệt ( 1090 ).

Trong lịch sử, mạng lưới bạch huyết có thể dễ dàng được phát hiện ở các lớp cơ của tử cung nhưng vẫn còn nhiều tranh cãi về sự hiện diện của chúng ở nội mạc tử cung. Ban đầu, điều này phần lớn dựa trên những hạn chế của các nghiên cứu hấp thu thuốc nhuộm, cung cấp bằng chứng về các đám rối bạch huyết nằm giữa các lớp cơ dọc bên trong và bên ngoài, nhưng bạch huyết nội mạc tử cung và dưới thanh mạc không được nhìn thấy rõ ràng ( 443 ). Hiện tại, một số tranh cãi vẫn còn tồn tại, vì bạch huyết nội mạc tử cung được quan sát một cách nhất quán ( 1090 , 1091 ) và dương tính với LYVE1 ( 554 ) trong khi bạch huyết nội mạc tử cung khó nắm bắt hơn và không biểu hiện lượng LYVE1 có thể phát hiện được ( 554 , 894 ). Tuy nhiên, đã có bằng chứng từ tử cung khỉ cho thấy mạng lưới bạch huyết tồn tại ở 3/4 sâu hơn của nội mạc tử cung và chúng kết hợp lại thành một đám rối giữa nội mạc tử cung và các lớp cơ, chảy vào các đám rối của nội mạc tử cung ( 1147 ). Những phát hiện tương tự cũng được báo cáo ở cừu, sau đó dẫn lưu đến các hạch bạch huyết dưới thanh mạc và các hạch bạch huyết vùng thắt lưng ( 1178 ). Trong các phần nối tiếp của nội mạc tử cung ở người, mạng lưới bạch huyết được tìm thấy ở cả lớp chức năng và lớp đáy ( 99 ) ( 434 ). Hệ bạch huyết ở vùng đáy tiếp xúc chặt chẽ với các động mạch xoắn ốc, được biết là có vai trò quan trọng trong kinh nguyệt và nhau thai ( 99 , 276 , 1090 , 1107 ). Hệ bạch huyết đã được định lượng trong một nghiên cứu về các mẫu tử cung được thu thập từ những phụ nữ bị rong kinh hoặc sa tử cung, và dựa trên nhãn podoplanin và PECAM-1, 13% mạch máu trong hệ chức năng được xác định là hệ bạch huyết, với 43% ở vùng đáy và 28% ở vùng đáy. nội mạc tử cung là mạch bạch huyết ( 276 , 917 ).

Mạng lưới bạch huyết trải qua những thay đổi về cấu trúc và chức năng theo chu kỳ tử cung và phản ứng với các loại thuốc dựa trên hormone. Đối với những thay đổi bình thường của chu kỳ tử cung, biểu hiện VEGF-C tăng lên trong giai đoạn tăng sinh so với giai đoạn bài tiết ( 276 ). Ở những phụ nữ được điều trị bằng progestin trước khi cắt tử cung do chảy máu kinh nguyệt nặng, các mạch bạch huyết dương tính với podoplanin đã mở rộng ở nội mạc tử cung so với nhóm chứng (Hình 16) ( 277 ).

Trong thời kỳ mang thai, bạch huyết ở các lớp cơ được báo cáo là tăng kích thước nhưng không nhiều về số lượng ( 1147 ). Ngược lại, đã có những báo cáo trái ngược nhau về sự phát triển hoặc thoái triển của các mạch bạch huyết nội mạc tử cung trong quá trình quyết định các tế bào mô đệm nội mạc tử cung xảy ra trong giai đoạn đầu của thai kỳ. Sự tăng sinh mạch bạch huyết ở màng rụng đã được báo cáo từ một nghiên cứu sử dụng mô hình nhau thai của chuột ở người ( 893 , 894 ). Tuy nhiên, sự thoái lui của các mạch bạch huyết đi kèm với các động mạch xoắn ốc đã được quan sát rõ ràng trong một nghiên cứu điều tra các mẫu nội mạc tử cung ở người ( 1107 ). Lý do cho sự khác biệt trong kết luận có thể là do các mô hình thử nghiệm khác nhau, nhưng cũng có thể phụ thuộc vào độ chính xác của các thuật ngữ được sử dụng để mô tả màng rụng. Về mặt thứ hai, trong cùng một nghiên cứu báo cáo sự suy thoái bạch huyết ở màng rụng, sự gia tăng kích thước và độ giãn của các mạch bạch huyết đã được báo cáo ở nội mạc tử cung tăng tiết không tiết dịch tiết ( 1107 ). Về mặt chức năng, trong một nghiên cứu sử dụng cừu cái đang mang thai, lưu lượng bạch huyết từ tử cung không tăng đáng kể cho đến tam cá nguyệt thứ ba, hầu như không có trong quá trình sinh nở và quay trở lại sau 2-3 ngày sau sinh ( 1178 ).

Những thay đổi trong mạng lưới bạch huyết cũng được thấy rõ ở các khối u tử cung. Biểu hiện của VEGF-C và VEGF-D, và mật độ mạch bạch huyết cao hơn đáng kể trong và xung quanh ung thư biểu mô tuyến độ I và II khi so sánh với ung thư biểu mô chức năng nội mạc tử cung ( 276 ). Các tế bào nội mô bạch huyết tăng sinh được phát hiện ở mặt trước xâm lấn của ung thư biểu mô nội mạc tử cung, tuy nhiên, các mạch máu này, mặc dù ban đầu được gắn vào khối u, dường như đã thoái triển và bị phá vỡ ( 554 ).

Da

Da bảo vệ môi trường bên trong cơ thể khỏi môi trường bên ngoài. Mạng lưới bạch huyết ở da đóng một vai trò quan trọng trong chức năng này. Những phát hiện từ những nghiên cứu ban đầu sử dụng thuốc nhuộm được tiêm cục bộ vào da của Teichmann ( 1057 ) và Neumann ( 762 ), và sau đó vào năm 1908 bởi Unna ( 1093 ), đã mô tả mạng lưới lưới của hệ bạch huyết ở da. Kết quả từ những nghiên cứu ban đầu này đã xác định được mạng lưới bạch huyết ban đầu đa giác ngay bên dưới các mao mạch bề mặt nhất ở lớp hạ bì và một đám rối bạch huyết sâu hơn bao gồm các van trong lòng mạch. Một số quan sát tiếp theo cung cấp thêm thông tin chi tiết về mạng lưới bạch huyết ở da, bao gồm sự thay đổi cấu trúc mạng tùy thuộc vào độ dày hoặc độ kín của da ( 561 , 562 , 628 , 1137 , 1165 , 1217 ).

Một mạng lưới đa giác hai chiều của hệ bạch huyết ban đầu hiện rõ trên da người và chuột (Hình 17A–B) ( 108 , 562 , 597 , 1122 ). Ở vùng da lưng của bàn chân con người, mạng lưới này được tìm thấy giữa lớp nhú và lớp lưới của lớp hạ bì. Các mạch được tìm thấy trong mạng lưới này thiếu van, có đường kính riêng lẻ là 10–30 μm nhưng có thể đạt đường kính 70 μm tại các nút kết nối và chiều rộng của đa giác của mạng là 400–600 μm ( 562 ). Trong một nghiên cứu gần đây hơn sử dụng da vú của con người, người ta thấy các đầu của mạch bạch huyết ban đầu xuất hiện bắt đầu từ 25 μm bên dưới bề mặt của điểm nối biểu bì, kết nối với các mạng lưới ngay bên dưới mạng lưới mao mạch bề mặt của lớp nhú của lớp hạ bì. (Hình 17C–F) ( 1122 ). Chất tiền thu thập phát sinh từ mạng lưới bạch huyết ban đầu và di chuyển sâu hơn vào lớp lưới của lớp hạ bì, tạo thành mạng lưới ba chiều. Các mạch này có van một chiều để ngăn dòng chảy ngược và kết nối với hệ bạch huyết thu thập xuất hiện ở lớp hạ bì sâu hơn (>500 μm bên dưới điểm nối biểu bì) hoặc ở lớp dưới da ( 562 , 1122 ). Càng đi sâu vào lớp hạ bì, các mạch bạch huyết trong các mạng này có đường kính lớn hơn và mật độ của mạng lưới giảm dần (Hình 17C) ( 562 ). Ngoài ra, có sự mất đi rõ rệt sự ghi nhãn Lyve1 trên các tế bào nội mô bạch huyết và sự xuất hiện của lớp cơ trơn tại điểm thu thập bạch huyết xuất hiện ở lớp hạ bì sâu (Hình 17G–J) ( 1122 ). Mặc dù các mạch bạch huyết ban đầu của da dường như không liên quan đến các tiểu động mạch ( 938 ), nhưng các mạch bạch huyết thu thập lớn hơn dẫn lưu các mạng lưới này được quan sát thấy đi dọc theo các động mạch ở tai thỏ ( 78 ). Sơ đồ khối mô tả chi tiết mạng lưới bạch huyết của da được thể hiện trongHình 17C.

Da rất giàu tế bào miễn dịch có tác dụng bảo vệ chống lại các kháng nguyên hoặc mầm bệnh có hại có thể lây nhiễm vào da. Sau khi kích hoạt, các tế bào miễn dịch này có thể xâm nhập vào hệ bạch huyết và di chuyển đến các hạch bạch huyết. Một nghiên cứu gần đây ( 1122 ) sử dụng kính hiển vi toàn tấm da đã đánh giá cấu trúc của sự tích hợp tế bào miễn dịch với mạng lưới mạch bạch huyết. Từ kết quả, người ta ước tính rằng trong 30 μm đầu tiên bên dưới đường nối biểu bì, đối với một người trung bình có diện tích bề mặt da là 1,8 m2 ^, có khoảng 7,62 × 108 ^tế bào đuôi gai và 2,08 × 10 ^tế bào T. Trong suốt lớp hạ bì, các tế bào đuôi gai, tế bào T và đại thực bào đều nằm gần các mạch máu trong các khoảng kẽ (được xác định trong nghiên cứu này là >15 μm tính từ mạch máu), nhưng không có mô hình cụ thể liên quan đến mạch bạch huyết . Mặc dù không có hình dạng rõ ràng, các tế bào đuôi gai có chức năng di chuyển về phía trước và xâm nhập vào hệ bạch huyết ban đầu, trong khi các đại thực bào phần lớn vẫn cư trú ở da ( 1122 ).

Cơ xương

Ở những người khỏe mạnh, cơ xương là mô có nhiều nhất trong cơ thể. Khi nghỉ ngơi, lưu lượng máu đến mô cơ rất ít, có nhiều mao mạch bị xẹp. Trong khi tập thể dục, lưu lượng máu tăng lên do tình trạng tăng huyết áp chức năng được đặc trưng bởi việc huy động các mao mạch không hoạt động và sự gia tăng rõ rệt của quá trình lọc mao mạch. Những thay đổi này làm tăng đáng kể lưu lượng bạch huyết, như đã được ghi nhận ở cả mô hình động vật và con người ( 57 , 197 , 424 , 425 , 469 , 814 , 897 ).

Mặc dù có thể có một số thay đổi trong mạng lưới bạch huyết ba chiều tùy thuộc vào sự sắp xếp của các bó trong các cơ xương khác nhau, nhưng các quan sát cho đến nay cho thấy mạng lưới bạch huyết thường tuân theo sự phân nhánh của mạng lưới tiểu động mạch. Ví dụ, các chất đánh dấu như thuốc nhuộm Evans Blue hoặc các vi cầu huỳnh quang được tiêm vào cơ hỏa táng của chuột sẽ nhanh chóng được đưa vào các mạch bạch huyết, theo sát dọc theo mạng lưới động mạch ( 1083 , 1175 ). Các quan sát từ các nghiên cứu mô học cũng cho thấy rằng bạch huyết cơ xương có thể được tìm thấy bao quanh các tiểu động mạch vòng và tiểu động mạch ngang và đôi khi cả các tiểu tĩnh mạch ( 964 ). Nguồn gốc của mạng lưới bạch huyết có thể phụ thuộc vào loài. Các mao mạch bạch huyết bị mù đã được báo cáo là có nguồn gốc gần các tĩnh mạch trong cơ xương chuột ( 1027 ). Tuy nhiên, các mạch nhỏ dương tính với LYVE1 đã được tìm thấy trong các mao mạch giữa các sợi cơ ở chuột và cơ xương người ( 538 ). Toàn bộ mạng lưới bạch huyết trong cơ dường như bao gồm các mao mạch bạch huyết và các cơ quan thu gom trước, vì không có lớp cơ trơn nào được báo cáo trong các nghiên cứu mô học, tuy nhiên vẫn có thể tìm thấy các van trong lòng cơ ( 665 , 996 , 1027 ). Hệ bạch huyết có sự phân bố khá đồng đều trong cơ xương, không thiên về các sợi co giật nhanh hoặc co giật chậm ( 372 ). Các mạch bạch huyết cơ xương lớn nhất được tìm thấy ở vùng quanh cơ ( 538 ).

Bởi vì các mạch bạch huyết trong cơ xương thiếu lớp cơ trơn và sự bơm nội tại chưa được quan sát thấy, sự gia tăng lưu lượng bạch huyết từ cơ xương trong quá trình co cơ có thể bị chi phối bởi hoạt động vắt sữa của các sợi xung quanh mạch. Sự gia tăng liên tục của dòng bạch huyết sau khi tập thể dục có thể liên quan đến áp lực xung từ các tiểu động mạch lân cận như một động lực, với các van một chiều trong lòng mạch điều chỉnh hướng dòng chảy ( 996 ).

Cũng có bằng chứng cho thấy các mạch bạch huyết trong cơ xương phản ứng với việc tập luyện bằng sự thay đổi về kiểu hình. Trong một báo cáo trong đó sinh thiết cơ được lấy từ cơ rộng ngoài của những người đi xe đạp nam trước và trong suốt thời gian tập luyện, lượng bạch huyết dương tính với LYVE1 giảm theo thời gian mà không có sự thay đổi rõ ràng về lượng bạch huyết dương tính với podoplanin ( 372 ). Mặc dù cơ chế của những thay đổi như vậy hiện chưa rõ ràng nhưng người ta đã quan sát thấy rằng VEGF-D được biểu hiện trong một số sợi cơ, nội mạc mạch máu lớn và trong nguyên bào sợi ( 538 ). Ngoài ra, VEGF-C đã được định vị ở các dây thần kinh, thoi cơ, nguyên bào sợi và mô liên kết ( 538 ). Vẫn còn nhiều việc phải làm để hiểu rõ hơn về cách mạng lưới bạch huyết của cơ xương phản ứng với những thay đổi về nhu cầu mô với khối lượng cơ tăng lên đi kèm với việc tập luyện hoặc teo cơ do thiếu tập luyện hoặc bệnh tật.

Cơ hoành

Mặc dù là một cơ xương, cơ hoành sẽ được xem xét riêng biệt ở đây do vai trò đặc biệt của mạng lưới bạch huyết trong việc dẫn lưu cả khoang màng phổi và khoang màng bụng, ngoài ra còn hấp thụ bất kỳ dịch kẽ dư thừa nào trong chính cơ xương của cơ hoành. Trong khoang màng phổi, lượng dịch được loại bỏ cao nhất ở đáy phổi ở động vật có vú đứng ( 754 ). Hệ bạch huyết ở phía màng phổi của cơ hoành duy trì áp suất dịch màng phổi dưới khí quyển nối phổi với thành ngực ( 759 ). Ở phía phúc mạc của cơ hoành, hệ bạch huyết đóng vai trò là nơi hấp thu dịch phúc mạc chính ( 5 , 744 , 1084 ). Những hệ bạch huyết này cũng có vai trò phòng thủ chính chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn và viêm trong khoang phúc mạc, loại bỏ bất kỳ mầm bệnh nào hoặc các tế bào miễn dịch tuần hoàn do nhiễm trùng hoặc tổn thương ở hệ thống tiêu hóa hoặc niệu sinh dục ( 137 , 406 , 439 , 682 ). Cuối cùng, mạng lưới bạch huyết cơ hoành, với áp lực lòng dưới khí quyển thấp hơn áp lực ở cả khoang màng phổi và khoang phúc mạc (được thảo luận dưới đây), cũng ngăn cản dòng chảy của dịch từ khoang phúc mạc vào khoang màng phổi ( 395 ).

Hệ bạch huyết cơ hoành của chuột bao gồm đám rối bề mặt, dưới trung biểu mô được nối bằng các mạch ngang với các mạch bạch huyết thu thập lớn nằm ở trung tâm cơ hoành dẫn lưu cả cơ, khoang màng phổi và phúc mạc ( 395 ). Mạng lưới dẫn lưu các bên màng phổi và phúc mạc được kết nối với nhau, tuy nhiên trong điều kiện sinh lý hoạt động theo cách khác biệt về mặt chức năng, tức là bạch huyết hình thành ở phía màng phổi thường không xuất hiện trong mạng lưới bắt nguồn từ phía phúc mạc của cơ và ngược lại ( 721 ). Ở bên màng phổi (Hình 18A), bạch huyết ban đầu có dạng ống, có nhiều đầu mù và tạo thành mạng lưới liên kết với nhau ( 48 , 973 ). Các mạch bạch huyết ban đầu của phía phúc mạc được làm phẳng bằng các lòng mạch rộng (Hình 18B), còn gọi là lacunae ( 756 , 1084 , 1085 ). Dịch màng phổi và phúc mạc có thể đi vào qua khí khổng trung biểu mô, mở và đóng theo chu kỳ thở, và đi qua các lỗ dưới trung biểu mô để đến các mạch bạch huyết ban đầu ngay bên dưới trung biểu mô ( 48 , 395 , 799 ). Dịch kẽ trong cơ xương của cơ hoành cũng đi vào mạng lưới, trực tiếp vào hệ bạch huyết ban đầu dọc theo chu vi của các tế bào cơ xương ( 395 ). Bạch huyết cơ hoành chủ yếu dẫn lưu đến các hạch bạch huyết trung thất trước gần tuyến ức và cuối cùng là ống bạch huyết phải, mặc dù khoảng 20% ​​bạch huyết cơ hoành xuất hiện trong ống ngực ( 1178 ).

Các nghiên cứu về sinh lý của hệ bạch huyết cơ hoành là thách thức về mặt kỹ thuật và phần lớn chỉ giới hạn ở phía màng phổi, nơi có thể dễ dàng tiếp cận hơn để nghiên cứu hình ảnh và đo áp lực trong bạch huyết. Hệ bạch huyết cơ hoành chủ yếu là các mạch thẳng nằm ở gân và vùng cơ trong của cơ hoành. Các mạch bạch huyết này chạy song song và vuông góc với các sợi cơ và liên kết với nhau, tạo thành mạng lưới các vòng mạch phía trên mặt phẳng cơ hoành ( 719 ). Ở phần trung tâm của cơ hoành, bạch huyết màng phổi thường thiếu cơ trơn và do đó không co bóp, nhưng liên kết chặt chẽ với các mô xung quanh và dễ bị biến dạng do sự co rút của các sợi cơ xương trong quá trình thở ( 723 ). Ngược lại, bạch huyết màng phổi nằm ở các khu vực ngoại vi hơn của cơ hoành, gần môi trường sườn, có lớp cơ trơn và thể hiện hoạt động co bóp nội tại ( 725 , 758 ). Điều thú vị là, sức co bóp dường như yếu và phân bố không đều trong các mạng lưới bạch huyết màng phổi ngoại vi này, có thể để tối ưu hóa dòng bạch huyết qua mạng lưới ( 724 , 725 ). Dựa trên dữ liệu hiện tại, một cơ chế tích hợp của dòng bạch huyết được đề xuất, kết hợp cả các lực bên ngoài từ sự co cơ xương trên hình thái tối ưu của các mạch và hình dạng mạng lưới của chúng ở các phần trung tâm của cơ hoành, với sự trợ giúp của các cơn co thắt bạch huyết nội tại ở các vùng ngoại vi để di chuyển bạch huyết đến các vùng trung tâm này ( 724 ). Việc tối ưu hóa sự hình thành và dòng chảy bạch huyết như vậy được cho là đảm bảo độ chênh lệch chất lỏng cho phép loại bỏ liên tục dịch màng phổi trong suốt chu kỳ hô hấp ( 395 ).

Trái tim

Mạng lưới bạch huyết của tim đã được công nhận trong nhiều thế kỷ và có vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi chất lỏng để dẫn truyền điện và tạo lực tối ưu bởi các tế bào cơ tim. Olaus Rudbeck đã đưa ra mô tả đầu tiên về các mạch bạch huyết dưới thượng tâm mạc vào năm 1653 ( 926 ), nhiều năm sau đó là Aagaard, người đã mô tả chi tiết một mạng lưới mạch bạch huyết tim rộng hơn nhiều khắp các vùng thượng tâm mạc, cơ tim và dưới nội tâm mạc bằng cách tiêm thuốc nhuộm vào cơ tim ( 1 ). Kampmeier sau đó đã đóng góp quan sát đầu tiên về van trong lòng mạch trong hệ bạch huyết tim của con người ( 512 ), ngay sau đó Patek ( 850 ) trình bày chi tiết về đường dẫn thoát bạch huyết và xác nhận dòng bạch huyết ( 693 ). Ông đã chứng minh rằng tâm thất trái có hệ bạch huyết rộng nhất và dòng bạch huyết trong buồng tim là từ nội tâm mạc đến thượng tâm mạc ( 693 ). Bất chấp những phát hiện này mô tả đặc điểm của bạch huyết ở tim ( 113 , 589 , 695 ), tương đối ít nghiên cứu đã chú ý nhiều đến bạch huyết ở tim trong vài thập kỷ qua và vai trò tiềm tàng của chúng đối với các bệnh tim mạch chỉ mới được quan tâm gần đây.

Bạch huyết tim phát sinh trong phôi thai cùng với sự phát triển của mạch máu vành ( 333 , 503 , 512 , 524 , 941 , 1145 ). Tim chuột bao gồm một quần thể tế bào không đồng nhất với sự đóng góp có nguồn gốc từ cả nội mô tĩnh mạch ngoài tim và các tế bào tiền thân từ nội mô tạo máu túi noãn hoàng ( 333 , 543 ). Việc loại bỏ Prox1 có điều kiện trong các tế bào nội mô máu Tie2+ và Vav1+ dẫn đến mất các tế bào nội mô bạch huyết tim hỗ trợ vai trò của Prox1 đối với việc nhận dạng và phát triển LEC ( 543 ).

Giải phẫu hệ bạch huyết tim trưởng thành của lợn, chó và người đã được nghiên cứu bằng kỹ thuật bôi và tiêm tại chỗ ( 491 ). Các mạch bạch huyết trong tim có thể được chia thành ba loại dựa trên kích thước và cấu trúc: các mạch bạch huyết ban đầu nhỏ; máy thu gom/thu gom cỡ trung bình; và các thân bạch huyết lớn hơn, có van ( 542 ). Điều này có thể được quan sát bằng cách tiêm thuốc nhuộm, cho thấy một đám rối của các mạch bạch huyết ban đầu và các mạch bạch huyết lớn hơn, thu thập và thu thập. Đám rối mao mạch được nhìn thấy trong cơ tim trong khi đám rối bạch huyết ban đầu dưới nội tâm mạc nằm song song với bề mặt của nội tâm mạc. Các mạch thu thập có thể được nhìn thấy ở dưới thượng tâm mạc khi chúng kết hợp lại thành các thân bạch huyết dẫn lưu toàn bộ tim và sau đó tiến tới các thân bạch huyết trung tâm ( 26 , 218 ). Van có nhiều nhất ở các mạch góp dưới thượng tâm mạc ( 172 , 512 , 850 , 1076 ), được báo cáo là cũng có lớp cơ trơn ( 407 , 512 ). Bạch huyết chảy từ lớp dưới nội tâm mạc ra ngoài đến đám rối bạch huyết dưới thượng tâm mạc và đi vào các mạch bạch huyết lớn hơn đi theo đường đi của các mạch máu vành chính ở các rãnh liên thất trước và sau và rãnh vành ( 542 ). Nói chung, mạng lưới mạch góp dưới thượng tâm mạc và dưới nội tâm mạc rộng lớn này dẫn đến các thân lớn hơn trong rãnh AV, liên tục với ống bạch huyết chính của tim, ( 491 ). Ở đây bạch huyết chảy về các hạch bạch huyết và cuối cùng chảy ra ống bạch huyết phải và ống ngực ( 512 , 850 , 941 ). Dòng bạch huyết trong tim có khả năng được điều khiển hoàn toàn bởi sự co bóp của cơ tim, tạo ra các lực bên ngoài lên mạng lưới mạch bạch huyết ( 218 , 361 , 703 , 1197 ). Trong thời kỳ tâm trương, áp lực của máu trong tâm thất đẩy bạch huyết từ dưới nội tâm mạc đến bạch huyết cơ tim và trong kỳ tâm thu, cơ tim co bóp đẩy bạch huyết từ bạch huyết cơ tim đến bạch huyết dưới thượng tâm mạc ( 218 , 890 , 1200 ).

Gần đây, mối quan tâm đến việc tìm hiểu chức năng duy trì áp lực trong cơ tim và ngăn ngừa phù nề mô đã phát triển. Sự tắc nghẽn dòng bạch huyết của tim gây ra tổn thương mạch máu mạch vành ( 1004 ) và nó cũng có thể dẫn đến phù nề dưới nội mô và tổn thương nội mô ( 218 ). Bằng cách cung cấp một giới hạn an toàn chống phù nề, chức năng bình thường của hệ bạch huyết tim có thể đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa nhiều bệnh lý về tim như xơ vữa động mạch vành và xơ hóa kẽ ( 693 ). Hệ bạch huyết trong van hai lá tim của con người cũng được cho là có vai trò quan trọng trong hậu quả của bệnh thấp khớp vì bệnh này có tác động đến các mô lân cận được lót bằng nội mạc ( 697 ). Hệ bạch huyết phụ lan rộng dọc theo động mạch chủ và động mạch vành ( 476 , 503 , 890 ) và bạch huyết ở lớp phụ của mạch xơ vữa động mạch dẫn lưu chất lỏng, các phân tử viêm và tế bào đến các hạch cục bộ ( 1160 ). Sự suy giảm dòng bạch huyết có liên quan đến tổn thương động mạch vành cũng như tổn thương mô tăng cường, sau đó là hoại tử và tăng xơ hóa kẽ ( 218 , 476 , 696 , 988 ). Ngoài ra, tổn thương do phẫu thuật gây ra ở lớp bạch huyết mỡ nằm ở gốc động mạch chủ đã được báo cáo dẫn đến rung tâm nhĩ và rối loạn chức năng tim ( 631 ).

Bệnh tim vẫn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu và nhồi máu cơ tim là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong đột ngột không do tai nạn. Nhồi máu cơ tim thực nghiệm ở tim chuột kích thích cả quá trình hình thành mạch bạch huyết, điều này cho thấy thêm vai trò quan trọng của hệ bạch huyết trong cân bằng nội mô tổng thể ở tim ( 543 ). Apelin peptide dường như có vai trò quan trọng trong việc điều hòa quá trình tạo mạch bạch huyết trong những trường hợp này ( 1052 ). Ở người, sự gia tăng hình thành mạch bạch huyết mới đã được báo cáo ở gần rìa mô hoại tử sau nhồi máu cơ tim, ở các vết sẹo và ở các vùng viêm màng ngoài tim phản ứng ( 534 ). Quá trình tạo bạch huyết cũng xảy ra với bệnh van tim, liên quan đến nồng độ VEGF-C, VEGF-D, VEGFR2 và VEGFR3 tăng cao ( 1036 ). Quá trình tạo bạch huyết đặc biệt xảy ra ở những khu vực giàu ma trận ngoại bào, trái ngược với những khu vực giàu tế bào viêm dễ hình thành mạch. Trong viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, ở một số vùng mạch bạch huyết chiếm gần 100% tổng số mạch hiện diện ( 534 ). Hiện nay, nhiều nỗ lực đang được dành cho các liệu pháp tế bào gốc hoặc tế bào tiền thân để sửa chữa và tái tạo mô tim bị mất trong cơn nhồi máu cơ tim. Hiểu cách tối ưu hóa chức năng bạch huyết trong trái tim đang lành vết thương có thể là yếu tố then chốt cho sự phát triển thành công của các liệu pháp y học tái tạo hiệu quả.

Đường hô hấp trên

Lỗ mũi và cấu trúc tiếp theo của mạng lưới đường hô hấp trên giữ lại các hạt trong không khí và dẫn không khí đến phổi để trao đổi khí-máu trong phế nang. Vòm họng có đám rối bạch huyết dưới niêm mạc có vai trò nổi bật trong việc hấp thụ các hạt trong không khí đã lắng đọng trên niêm mạc mũi ( 1179 – 1181 ).

Những hạt như vậy bao gồm một số loại virus và vi khuẩn truyền nhiễm, mặc dù không tự do đi qua niêm mạc mũi nhưng có thể lây nhiễm vào các tế bào địa phương, nhân lên và sau đó được tìm thấy trong bạch huyết cổ tử cung sau vài ngày ( 1178 ). Ở loài gặm nhấm có các mô bạch huyết liên quan đến mũi họng (NALT). Tuy nhiên, NALT dường như không điển hình ở người mà chỉ được mô tả ở một nhóm nhỏ trẻ em dưới 2 tuổi ( 252 ). Những tiến bộ gần đây liên quan đến mạng lưới bạch huyết mũi chủ yếu liên quan đến ung thư vòm họng. Ví dụ, trong sinh thiết ung thư biểu mô vòm họng từ bệnh nhân, sự gia tăng các mạch bạch huyết dương tính với podoplanin và VEGFR3, cùng với sự biểu hiện VEGF-C nhiều hơn ở các tế bào khối u, có liên quan đến di căn hạch tiến triển ( 1119 ).

Thanh quản và khí quản cũng có mạng lưới bạch huyết phong phú ở các mô niêm mạc và dưới niêm mạc ( 1178 ). Trong khí quản chuột, các vòng mạch máu và mạch bạch huyết dương tính với Lyve1 hiện rõ giữa các vòng sụn (Hình 19) ( 64 , 536 ), bao gồm cả các mạch bạch huyết ban đầu có các nút nối ( 61 ). Nhiễm trùng M. pulmonis thực nghiệm đã được chứng minh là gây ra sự hình thành mạch bạch huyết phụ thuộc vào TNF-α và Vegfr3 trong đường thở này, với sự hình thành các mầm bạch huyết đi qua các vòng sụn (Hình 19) ( 63 , 64 ). IL-1β, cũng tăng cao trong quá trình nhiễm M. pulmonis , cũng gây ra sự hình thành mạch bạch huyết phụ thuộc Vegfr3 trong khí quản của chuột ( 62 ). Những kết quả này cho thấy tình trạng viêm phản ứng với nhiễm trùng gây ra những thay đổi trong mạng lưới bạch huyết. Mức độ ảnh hưởng của việc tái cấu trúc mạng bạch huyết trong khí quản đến chức năng vẫn chưa được xác định.

Phổi

Phổi là một mô mềm, có khả năng biến dạng cao, có thể nén và giãn ra theo luồng không khí. Áp lực chất lỏng trong các mô phế nang mỏng bị ảnh hưởng mạnh mẽ bởi áp lực mạch máu và phế nang, cũng như sự bài tiết tích cực của chất hoạt động bề mặt. Phổi cũng là một cơ quan độc đáo vì toàn bộ lượng máu đi qua nó. Để đạt được chức năng trao đổi khí giữa phế nang và máu, phổi có một mạng lưới vi mạch dày đặc. Mạng lưới bạch huyết lan tỏa hơn, tuy nhiên mạng lưới này đã được chứng minh là đủ để ước tính hệ số diện tích bề mặt tính thấm mao mạch phổi bằng cách đo sự tích tụ chất tan trong bạch huyết ( 295 ). Sự rò rỉ vi mạch trong phổi dường như diễn ra nhanh chóng, vì các chất đánh dấu tiêm tĩnh mạch như FITC-dextran có thể được tìm thấy trong vòng vài phút trong mạng lưới mao mạch bạch huyết của phổi ( 795 ). Do đó, hệ bạch huyết dường như có vai trò rất quan trọng trong việc cân bằng chất lỏng trong các mô phổi, giữ cho phế nang thông thoáng để trao đổi khí tối ưu.

Rudbeck đã đưa ra mô tả đầu tiên về hệ bạch huyết màng phổi (bề mặt) trong phổi của chó ( 926 ). Các báo cáo sau đó của Wywodzoff đã mô tả một mạng lưới bạch huyết ở phổi, sâu hơn ở chó và ngựa ( 1154 ), đôi khi còn được gọi là bạch huyết trong phổi hoặc nhu mô ( 583 ). Mạng lưới bạch huyết màng phổi và phổi hiện nay đã được quan sát thấy ở nhiều loài, mặc dù có sự khác biệt đáng chú ý. Mạng lưới bạch huyết màng phổi rộng lớn đã được phát hiện ở người và động vật lớn hơn ( 583 , 587 , 801 ), nhưng ở loài gặm nhấm thì ở mức độ trung bình đến thưa thớt ( 587 ). Ở chuột, mạng lưới mao mạch bạch huyết màng phổi với một số mạch bạch huyết dài hơn, thẳng hơn có vai trò là các mạch bạch huyết thu thập hoặc thu thập đã được quan sát bằng kính hiển vi điện tử quét các phôi ăn mòn (Hình 20) và kính hiển vi đồng tiêu của phổi có nhãn Lyve1 ( 17 , 795 ). Ở chuột, chỉ có bạch huyết thưa thớt được báo cáo là lan đến màng phổi ( 60 ). Ở người, các mạch bạch huyết có van có thể được nhìn thấy trong mạng lưới bạch huyết bề mặt này ( 583 ). Đối với hệ bạch huyết sâu, chúng được tìm thấy ở rốn phổi, vách liên tiểu thùy, xung quanh cây phế quản và mạch máu, bên trong hoặc bên dưới màng phổi tạng ( 17 , 21 , 60 , 587 , 650 , 795 ). Mặc dù bạch huyết có thể được quan sát thấy ở mô liên kết cạnh phế nang, nhưng chúng không được tìm thấy trong các thành phế nang mỏng hơn ( 17 , 60 , 587 , 650 ). Các tế bào nội mô dương tính với LYVE1 thường được quan sát thấy trong các mạng bạch huyết phổi này ( 795 ). Khi các mạch bạch huyết nhỏ hơn kết hợp thành các mạch lớn hơn, các van thứ cấp trở nên rõ ràng (Hình 21) ( 21 , 580 , 582 , 583 , 587 , 650 ). Ngoài ra, cơ trơn tròn có thể được tìm thấy trên các mạch bạch huyết lớn hơn có liên quan đến động mạch, tĩnh mạch và phế quản ( 21 , 583 , 587 ).

Trong khi một số nghiên cứu mô học sử dụng các phần phổi và phôi ăn mòn đã cung cấp cái nhìn chi tiết về hệ bạch huyết của phổi, phương pháp này có hạn chế là cần phải cố định các mô. Sự ra đời gần đây của chuột có biểu hiện EGFP do Prox1 điều khiển đã cho phép xem chi tiết mạng lưới bạch huyết trong các mô sống và cho phép có cái nhìn chi tiết hơn về cách mạng có thể thích ứng theo thời gian. Ở những con chuột này, trong điều kiện không có mầm bệnh, nhiều bạch huyết xuất hiện xung quanh phế quản lớn và các mạch máu ở rốn phổi, nhưng số lượng giảm đáng kể khi phân nhánh vào các đường dẫn khí và mạch máu nhỏ hơn. Hệ bạch huyết thường liên quan đến đường thở hoặc mạch máu, thậm chí xuống đến mức phế nang và gần màng phổi nội tạng. Đường kính trung bình của hệ bạch huyết trong phổi chuột được báo cáo là 60 ± 7 μm ở rốn phổi, 38 ± 7 μm ở phế quản và mạch máu cỡ trung bình, và 9 ± 1 μm đối với các mao mạch bạch huyết kéo dài ra ngoài các nhánh cuối của tĩnh mạch phổi. ( 60 ). Giống như ở đường hô hấp trên, nhiễm trùng cục bộ có thể gây ra sự tái cấu trúc mạng lưới bạch huyết ở phổi. Nhiễm M. pulmonis ở chuột gây ra sự mở rộng dần dần của mạng lưới bạch huyết trong phổi, cùng với khả năng phản ứng miễn dịch CCL21 mạnh hơn ở các tế bào nội mô bạch huyết. Sự tăng trưởng bạch huyết xảy ra ở các vùng mô bạch huyết liên quan đến phế quản (BALT) và phụ thuộc vào Vegfr2 và Vegfr3 ( 60 ).

Giống như các mạng lưới bạch huyết khác, các mạch bạch huyết của phổi có vai trò quan trọng trong việc loại bỏ chất lỏng dư thừa và vận chuyển các tế bào miễn dịch. Các phép đo áp lực vi mạch trong phổi nguyên vẹn của thỏ bị gây mê cho thấy rằng vi mạch phổi không thể tái hấp thu chất lỏng một cách hiệu quả ( 757 ). Do đó, bạch huyết phổi đóng vai trò quan trọng trong việc cân bằng sự rò rỉ vi mạch bình thường và đảm bảo áp lực dịch kẽ ở trạng thái ổn định và bảo vệ chống phù nề ( 136 , 311 , 391 , 757 ). Khái niệm này được hỗ trợ bởi dữ liệu từ một số nghiên cứu cho thấy tốc độ dòng bạch huyết trong phổi tương quan với quá trình lọc vi mạch ( 283 , 511 , 708 , 846 , 1022 ). Các yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến dòng bạch huyết bao gồm nhịp thở và độ sâu thông khí ( 282 , 851 ), áp suất thủy tĩnh của mô, khả năng bơm nội tại của bạch huyết và áp lực tĩnh mạch hệ thống ( 511 ).

Bất chấp vai trò của bạch huyết trong việc duy trì cân bằng nội môi chất lỏng trong phổi, bằng chứng thực nghiệm cho thấy rằng một khi phổi bị phù nề, vai trò của nó trong việc loại bỏ chất lỏng phù nề là khá hạn chế ( 371 , 1022 ) ( 511 , 661 ). Một mô hình hai ngăn của khoảng kẽ, trong đó một ngăn (khoảng kẽ quanh vi mạch) được bạch huyết dẫn lưu dễ dàng, nhưng một ngăn khác (khoảng kẽ quanh phế quản, cách xa các mao mạch bạch huyết) đã được sử dụng để giải thích hiện tượng này ( 708 ). Ngoài ra, chất lỏng đi vào phế nang và đường thở sẽ không được làm sạch bằng bạch huyết mà bằng sự kết hợp của việc thở ra vào không khí, qua thang nhầy và ho.

Nghiên cứu gần đây sử dụng chuột thiếu Ccbe1- hoặc Vegfr3, thiếu mạch bạch huyết, chết khi sinh vì chúng không thể phồng phổi sau khi sinh ( 472 ). Trong khi trước đây người ta ước tính rằng hệ bạch huyết chỉ loại bỏ khoảng 11% chất lỏng từ phổi thai nhi khi cừu con ra đời, đồng thời người ta cũng xác định rằng lưu lượng bạch huyết từ phổi không tăng đáng kể do sinh ra ( 101 ). Công trình này gợi ý rằng quá trình thanh lọc chất lỏng bạch huyết xảy ra trước khi sinh. Trên thực tế, dữ liệu từ nghiên cứu sử dụng chuột thiếu Ccbe1- và Vegfr3 cho thấy chức năng bạch huyết ở phổi đã có trước khi sinh và đó là điều kiện tiên quyết để tăng độ giãn nở của phổi xảy ra ở giai đoạn cuối của thai kỳ ( 472 ). Một nghiên cứu khác trong đó VEGF-C được biểu hiện quá mức một cách có chọn lọc trong đường thở từ ngày phôi thai 15,5 đến ngày sau sinh 14 đã khiến các mạch bạch huyết gần đường thở có hình dạng giống như túi phình to, rối loạn chức năng và gây suy hô hấp và giãn mạch bạch huyết ở phổi ( 1172 ). Nói chung, những phát hiện này cho thấy vai trò quan trọng của bạch huyết phổi trong hội chứng suy hô hấp ở trẻ sinh non ( 472 ).

Bạch huyết trên các mạch lớn hơn

Các mạch máu và bạch huyết lớn từ lâu đã được biết là có mạng lưới bạch huyết ngoài mạch máu trên bề mặt ngoài của lớp cơ trơn ( 442 , 569 , 591 , 837 , 972 ). Bằng cách sử dụng sự hấp thụ mực, mạng lưới bạch huyết đã được quan sát thấy trong màng ngoài của động mạch chủ, động mạch vành, động mạch phổi, tĩnh mạch phổi và tĩnh mạch chủ. Trong khi ở tĩnh mạch, mạng lưới bạch huyết có thể xâm nhập vào lớp trung gian, điều này thường không được quan sát thấy ở mạng lưới bạch huyết động mạch chủ và động mạch. Nhiều nghiên cứu gần đây sử dụng kháng thể để xác định hệ bạch huyết đã cho thấy các mạch bạch huyết ở cả lớp vỏ và lớp giữa của động mạch vành, với bạch huyết nội mạc chỉ xuất hiện trong quá trình tiến triển của tổn thương xơ vữa động mạch ( 534 ). Các mạch bạch huyết lớn của khoang ngực dẫn lưu đến các hạch bạch huyết nằm ở các hạch bạch huyết cạnh động mạch chủ và ống ngực ( 490 ).

Hơn nửa thế kỷ trước, người ta đã nhận ra rằng nội mô động mạch lọc một lượng protein và lipoprotein huyết tương nhất định. Áp lực từ lòng động mạch gây ra một chênh lệch trong thành mạch buộc các thành phần huyết tương đã được lọc đi qua lớp đàn hồi và môi trường trước khi đến bạch huyết ( 12 , 288 – 292 , 802 ). Ngay từ sớm, ý nghĩa tiềm tàng của sự sắp xếp giải phẫu này đối với sinh lý bệnh của sự phát triển mảng xơ vữa động mạch đã được công nhận ( 830 , 1056 ). Đồng thời, người ta lưu ý rằng tổn thương nội mô có thể gây ra tính thấm cao bất thường đối với các đại phân tử trong thành động mạch ( 208 , 209 ). Hơn nữa, người ta phát hiện ra rằng ở những con chuột được cho ăn chế độ ăn gây xơ vữa động mạch trong 9 tuần, các mạch bạch huyết quanh mạch máu trên động mạch chủ trở nên căng phồng, các tế bào nội mô bạch huyết tăng số lượng túi và các giọt lipid xuất hiện rõ ràng trong các tế bào nội mô ( 477 ), ủng hộ quan điểm cho rằng tình trạng suy bạch huyết có thể góp phần hình thành mảng xơ vữa động mạch. Một báo cáo bổ sung về sự phát triển của mạch vasorum trong thành động mạch để đáp ứng nhu cầu trao đổi chất tăng cao mà không kèm theo sự mở rộng của mạng lưới bạch huyết, cho thấy sự phát triển của sự mất cân bằng trong việc cung cấp và loại bỏ lipid có thể tạo điều kiện cho sự tích tụ của nó tạo thành các mảng nội mạc ( 490). ).

Nếu một mức độ suy giảm bạch huyết cục bộ nhất định dẫn đến hình thành mảng bám, thì bằng chứng cho thấy việc mất dẫn lưu bạch huyết cục bộ của mạch có thể gây ra những bất thường cục bộ trong quá trình tái cấu trúc hoặc thay đổi cơ học. sẽ có liên quan. Bằng chứng như vậy đã được tìm thấy trong một nghiên cứu trong đó hệ bạch huyết dẫn lưu động mạch đùi bị tắc ở chó, dẫn đến sự tái cấu trúc phì đại vào trong và giảm mô đun đàn hồi ( 742 ). Trong một nghiên cứu riêng biệt, việc thắt mạch bạch huyết dẫn lưu động mạch chủ ở chó đã dẫn đến tình trạng nội mạc dày lên trong vòng ba tuần ( 749 ). Ngoài ra, tình trạng ứ đọng bạch huyết ở thành động mạch được báo cáo là thường đi kèm với chứng xơ vữa động mạch ở bệnh nhân ( 596 ).

Dòng bằng chứng thứ hai cần thiết để hỗ trợ vai trò của tình trạng suy bạch huyết cục bộ trong sự phát triển mảng xơ vữa động mạch là hệ bạch huyết thực sự làm sạch các thành phần của mảng xơ vữa động mạch, chẳng hạn như cholesterol. Trong các nghiên cứu trong đó các este cholesterol được đánh dấu phóng xạ trong các hạt lipoprotein mật độ cao (HDL) và lipoprotein mật độ thấp (LDL) được theo dõi khi đi qua động mạch chủ ngực của lợn, người ta thấy rằng HDL đi qua lớp giữa, dễ dàng đi qua nội mạc và đi vào lớp vỏ, và dòng chảy ra khỏi thành mạch qua mạch vasorum hoặc bạch huyết. Ngược lại, các hạt LDL không vượt ra ngoài lớp nội mạc và được cho là thoát ra ngoài qua lòng mạch. Chỉ có 10–20% sự biến mất cholesterol được giải thích bằng sự thủy phân cục bộ ở thành động mạch chủ. Những dữ liệu này gợi ý một cơ chế cụ thể để tạo điều kiện thuận lợi cho LDL đi qua thành mạch ( 438 , 773 ). Gần đây hơn, bằng cách sử dụng cả mô hình di truyền và mô hình chuột phẫu thuật về tình trạng suy bạch huyết cục bộ trên động mạch chủ, sự huy động cholesterol qua trung gian đại thực bào trên HDL (được gọi là vận chuyển cholesterol ngược) đã giảm đáng kể ( 653 ). Đáng chú ý, các đại thực bào và tế bào đuôi gai có thể để lại mảng xơ vữa động mạch thoái lui thông qua hệ bạch huyết ( 618 ).

Số lượng bạch huyết hiện diện trong thành mạch máu động mạch và sự thay đổi này như thế nào khi tái cấu trúc mạch máu hoặc xơ vữa động mạch là khác nhau giữa các nghiên cứu. Dữ liệu từ một nghiên cứu về động mạch chủ và các mẫu động mạch chậu chung ở người, trong đó việc dán nhãn LYVE1 và podoplanin được sử dụng để xác định các mạch bạch huyết, cho thấy mối tương quan giữa số lượng các mạch bạch huyết ở lớp vỏ và độ dày nội mạc cũng như tuổi của các đối tượng ( 285 ). Trong động mạch vành của con người, hệ bạch huyết chưa được xác định rõ ràng ( 305 ) hoặc được tìm thấy ở lớp vỏ ngoài ( 534 , 747 ). Trong một nghiên cứu, trong một nhóm nhỏ các động mạch vành có mảng xơ hóa, vôi hóa, hệ bạch huyết phát triển thành các vùng không có tế bào với các tinh thể cholesterol và cặn canxi ( 534 ). Trong một nghiên cứu gần đây trên chuột apoE ^−/− , nồng độ VEGF-C cao hơn ở thành động mạch chủ bị xơ vữa động mạch, tuy nhiên có sự thoái triển đồng thời của hệ bạch huyết ngoại bào ( 1045 ). Tăng VEGF-C và VEGF-D cũng được báo cáo trong các mẫu động mạch vành ở người bị xơ vữa động mạch, và người ta đề xuất rằng việc tăng các yếu tố tăng trưởng này trong quá trình xơ vữa động mạch góp phần vào sự hình thành mạch máu cục bộ hơn là hình thành mạch bạch huyết ( 747 ).

Quả thận

Thận là cơ quan được bao bọc ít bị biến dạng hơn so với phổi, tim và cơ, nhưng cũng có thể bị nén do áp lực ổ bụng tăng cao. Tầm quan trọng của hệ bạch huyết ở thận trở nên rõ ràng hơn khi ghép thận, trong đó hệ bạch huyết được thắt lại và nhiễm trùng phát triển ( 809 ). Trong các nghiên cứu thực nghiệm sử dụng chuột, việc thắt ống bạch huyết thận hai bên đã dẫn đến protein niệu nghiêm trọng trong vòng một tuần, sau đó dẫn đến xơ hóa thận và suy thận mãn tính ( 1212 ). Sự hình thành mạch bạch huyết ở thận đã được báo cáo đi kèm với xơ hóa thận, protein niệu và sau ghép thận, có khả năng đáp ứng với sự thiếu hụt chức năng bạch huyết của thận ( 1173 ).

Các quan sát từ các nghiên cứu giải phẫu chỉ ra rằng mạng lưới bạch huyết trong thận bắt nguồn chủ yếu ở vỏ não, với một số có thể ở phần tủy bên ngoài, nhưng rất ít hoặc không có dẫn lưu đến phần tủy hoặc nhú bên trong ( 19 , 559 , 778 ). Dữ liệu từ các nghiên cứu điều tra sự hấp thu của các chất đánh dấu được tiêm vào vỏ thận và tủy thận cũng chỉ ra rằng hệ bạch huyết hút các protein kẽ từ vỏ não, nhưng mạch máu chủ yếu chịu trách nhiệm hấp thu protein ở tủy thận ( 638 , 1065 ). Mạng lưới bạch huyết được phân bố dọc theo các động mạch, trong các bó collagen phụ của tiểu động mạch thận và lấp đầy các khoang mô giữa mạch máu và ống thận ( 778 ). Các mạng lưới bên trong thận được tạo thành từ các mạch bạch huyết ban đầu có nguồn gốc liền kề với nang thận, với mạng lưới tiền thu thập hình vòng cung dẫn đến mạng lưới tiền thu thập nội bào (Hình 22) ( 19 , 20 , 1167 ). Ở một số loài động vật có vú, còn có các mạch bạch huyết dạng nang và mạch bạch huyết xuyên qua màng bao và nối với mạng lưới bạch huyết vỏ não. Bên ngoài bao thận, người ta đã quan sát thấy sự tích tụ các hạch bạch huyết ( 778 ).

Trong khi mạng lưới bạch huyết ở thận có vai trò rõ ràng trong sự di căn của các khối u có nguồn gốc từ thận và trong việc bảo vệ chống nhiễm trùng và di căn ung thư, vẫn còn nhiều điều chưa rõ ràng về sự đóng góp của bạch huyết đối với các quá trình bệnh lý khác nhau ở thận. Lymphocele vẫn là một biến chứng thường gặp khi ghép thận ( 699 ). Các loại tín hiệu được truyền qua bạch huyết từ thận đến các hạch bạch huyết ở rốn phổi cũng chỉ mới được khám phá. Nồng độ angiotensin II, IL-1β và IL-6 trong bạch huyết rốn thận đã được báo cáo là cao hơn nồng độ trong huyết tương lưu hành ở chuột ( 98 ). Điều này cho thấy rằng mặc dù tuần hoàn máu có thể là con đường chính cho hầu hết các tín hiệu nội tiết và viêm phát sinh từ thận, nhưng các tín hiệu đó cũng được truyền trực tiếp đến hạch bạch huyết dẫn lưu và cách chúng ảnh hưởng chung đến các tế bào hạch bạch huyết rốn phổi vẫn chưa được xác định. Một yếu tố khác được đề cập ở trên là sự gia tăng quá trình tạo mạch bạch huyết liên quan đến chấn thương hoặc bệnh thận. Một chức năng thú vị của thận đáng chú ý ở đây là nó là nơi chính kích hoạt vitamin D bởi hormone tuyến cận giáp. Vitamin D kích hoạt (calcitriol) gần đây đã được chứng minh là có tác dụng ức chế quá trình tạo mạch bạch huyết ở thận thông qua việc kích hoạt các thụ thể Vitamin D trên các tế bào nội mô bạch huyết ( 1174 ). Phát hiện này cho thấy mạng lưới mạch bạch huyết có thể thích ứng ở thận theo nhu cầu chức năng. Cuối cùng, ở những con chuột bị tăng huyết áp tự phát có biểu hiện tăng huyết áp kết hợp với tổn thương thận (chủng SHR-A3), mật độ mạch bạch huyết và sự xâm nhập của đại thực bào vào thận đều tăng đáng kể so với các biện pháp kiểm soát nền Wistar-Kyoto (WKY) có huyết áp bình thường ( 544 ), cho thấy có sự tăng huyết áp ở chuột. tái cấu trúc mạng lưới để đáp ứng với các bệnh về thận. Những quan sát tương tự cũng được báo cáo khi so sánh chuột Fischer già (20–24 tháng tuổi), cùng với tình trạng viêm tăng cao và biểu hiện Vegfc/Vegfr3, so với nhóm đối chứng 4 tháng tuổi ( 544 ). Mật độ mạch bạch huyết tăng cũng đã được quan sát thấy ở những con chuột bị tăng huyết áp do nhạy cảm với muối hoặc ức chế hoạt động tổng hợp oxit nitric. Những con chuột này cũng cho thấy sự gia tăng đáng kể sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch qua thận. Khi sự hình thành mạch bạch huyết chỉ được tạo ra về mặt di truyền trong thận ở những con chuột này, sự tích tụ tế bào miễn dịch đã giảm và huyết áp trở lại bình thường, cho thấy rằng bạch huyết ở thận có vai trò quan trọng trong việc vận chuyển các tế bào miễn dịch và điều hòa huyết áp ( 622). Nói chung, những phát hiện này cho thấy chức năng mạng bạch huyết ở thận góp phần vào chức năng thận tổng thể. Tìm cách cải thiện dòng bạch huyết thận bị gián đoạn sau ghép, chấn thương hoặc trong bệnh thận là những chủ đề quan trọng, chưa được nghiên cứu kỹ để phát triển các phương pháp điều trị tốt hơn cho chứng rối loạn thận.

Hệ bạch huyết dẫn lưu hệ thần kinh trung ương

Các mạch bạch huyết đã được quan sát thấy trong màng cứng của chó, chuột và não người ( 39 , 340 , 624 ). Các bạch huyết này hấp thụ dịch não tủy (CSF), được hình thành chủ yếu ở đám rối màng mạch ở não thất bên, não thất thứ ba và não thất thứ tư, có sự di chuyển tổng thể thông qua mạng lưới các kênh tiền bạch huyết hướng tới khoang màng nhện ( 668 ). Bạch huyết đã được báo cáo thoát ra khỏi hộp sọ thông qua tấm sàng, lỗ tĩnh mạch cảnh, lỗ rách và phần đá của động mạch cảnh trong ( 338 , 873 ). Những mạch máu này hợp lại thành các hạch bạch huyết sâu ở cổ ( 39 , 624 ).

Sự dẫn lưu bạch huyết từ não được mô tả lần đầu tiên bởi Schwalbe vào năm 1869, người phát hiện ra rằng chất xanh Berlin được tiêm vào khoang dưới màng nhện của những con thỏ và chó bị mất máu đã xâm nhập vào các mạch bạch huyết và các hạch bạch huyết ở đầu và cổ ( 967 ). Sau đó, kết quả từ các nghiên cứu của Key và Retzius ( 533 ), Zwillinger ( 1226 ) và Weed ( 1130 ) cho rằng tấm cribriform là điểm thoát chính mà dịch não tủy (CSF) đến hệ bạch huyết cổ. Công trình bổ sung của Brierley và Field đã làm rõ rằng các chất đánh dấu đại phân tử có thể dễ dàng di chuyển từ khoang dưới màng nhện vào các hạch bạch huyết cổ và sau đó đến các hạch bạch huyết xa hơn ở phía trước cột sống ( 134 ). Ngoài ra còn có những đóng góp đáng kể của Foldi và Csanda, người đã mô tả cả hệ bạch huyết ban đầu và hệ bạch huyết thu thập trong màng cứng ở các phần sọ của chó ( 340 ), và các kết nối chi tiết giữa khoang dưới nhện và hệ thống bạch huyết cổ trong khoang mũi, hốc mắt và lỗ tĩnh mạch cảnh ( 338 ).

Bất chấp những tiến bộ ban đầu này và bằng chứng chức năng chỉ ra rằng bạch huyết dẫn đến các hạch bạch huyết cổ là thành phần chính trong dẫn lưu dịch não tủy, con đường này đã bị loại khỏi sách giáo khoa y khoa trong nhiều thập kỷ để ủng hộ quan điểm cho rằng dịch não tủy thoát ra ngoài qua nhung mao màng nhện vào máu tĩnh mạch ( 119). ). Nguyên tắc cơ bản của ý kiến ​​này là chênh lệch áp suất giữa dịch não tủy và xoang tĩnh mạch tạo điều kiện thuận lợi cho việc vận chuyển chất lỏng tại vị trí này, nhưng hầu như không có bằng chứng nào chứng minh đây là con đường duy nhất để thoát khỏi dịch não tủy. Với số lượng lớn dữ liệu chức năng cho thấy sự xuất hiện của chất đánh dấu vào bạch huyết cổ sau khi tiêm vào khoang dưới nhện, tâm thất hoặc các vùng khác của não, ở nhiều loài động vật có vú ( 114 – 116 , 120 , 121 , 134 , 216 , 535 , 1163 ), cộng với thực tế là các mạch bạch huyết hiện diện trong màng cứng ( 39 , 340 , 624 ), việc không có cơ chế bạch huyết đơn giản là không thể.

Hầu hết các dữ liệu hỗ trợ vai trò của bạch huyết trong việc dẫn lưu dịch não tủy là từ các nghiên cứu được thực hiện trước khi xác định được các dấu hiệu cụ thể để xác định mạch bạch huyết bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang hoặc tạo ra chuột có protein báo cáo xác định bạch huyết. Những phát hiện từ một số nghiên cứu sử dụng chất đánh dấu được tiêm vào não chủ yếu cho thấy sự thoát ra của CSF qua tấm sàng và sự di chuyển của CSF qua nhung mao màng nhện vào máu thực sự là con đường thứ cấp chỉ trở nên quan trọng khi áp lực nội sọ trở nên rất cao ( 114 , 115 , 985 , 1190 ). Điều này được hỗ trợ bởi những phát hiện cho thấy nhung mao màng nhện không có ở bào thai và chỉ tìm thấy nhiều ở người trưởng thành ( 492 , 493 , 820 ), tuy nhiên tỷ lệ hình thành dịch não tuỷ là tương tự giữa bào thai và động vật có vú trưởng thành ( 717 ). Ngoài ra, việc bít kín tấm sàng bằng keo hoặc sáp xương trong thực nghiệm làm giảm thoát dịch não tuỷ khi áp lực nội sọ tăng cao ( 984 ). Các mạch bạch huyết khác thoát ra ở đáy hộp sọ có thể góp phần dẫn lưu thêm dịch não tủy ( 338 , 873 ). Ngoài ra, dữ liệu từ một số nghiên cứu cho thấy rằng việc tiêm tế bào vào não, bao gồm hồng cầu, đại thực bào, tế bào T và tế bào đuôi gai, cũng đến được các hạch bạch huyết cổ tử cung ( 13 , 155 , 377 , 420 , 520 , 780 ) và tạo ra một tế bào lệch lạc. Phản ứng miễn dịch ở chuột được tạo ra từ việc tiêm ovalbumin vào não có thể được chuyển tiếp sang những con chuột ngây thơ sử dụng tế bào hạch cổ tử cung ( 1136 ). Nói chung, những kết quả này cung cấp một bằng chứng chắc chắn rằng bạch huyết là lối thoát cho CSF ​​và các tế bào miễn dịch trong não.

Trường hợp CSF được hấp thụ chính xác bởi bạch huyết thì chưa rõ ràng và chỉ gần đây người ta mới quan sát được việc sử dụng các dấu hiệu đặc hiệu của bạch huyết và chuột biến đổi gen để hình dung ra mạng lưới mạch bạch huyết hoàn chỉnh trong màng cứng ( 39 , 624 ). Các chất đánh dấu được tiêm vào não và tế bào T GFP+ CD4+ đã được phát hiện di chuyển dọc theo các dây thần kinh khứu giác, thông qua tấm sàng để đến các hạch bạch huyết sâu ở cổ ( 217 , 377 ). Hiện tại người ta vẫn chưa biết liệu con đường này bao gồm các mạch bạch huyết hay các kênh tiền bạch huyết, tuy nhiên người ta biết rằng con đường này nhất quán giữa các loài. Trong các báo cáo của Johnston và các đồng nghiệp, những người sử dụng phương pháp tiêm Microfil vào khoang dưới nhện, họ đã vạch ra một con đường rõ ràng từ các khoang dưới nhện đến tấm sàng ở nhiều loài, bao gồm cả loài linh trưởng, ( 494 , 836 , 1188 ). Trong khi vẫn còn tranh luận về tầm quan trọng của con đường này ở người, dữ liệu thu được từ khám nghiệm tử thi ở người cho thấy rằng việc tiêm mực Ấn Độ vào dịch não tủy sẽ lấp đầy khoang quanh dây thần kinh của các nhánh thần kinh khứu giác và xuất hiện ở mô dưới niêm mạc mũi ( 170 , 1135 ). Các mạch bạch huyết có thể được tìm thấy xuyên qua tấm sàng và tiếp xúc chặt chẽ với các sợi thần kinh khứu giác ( 1190 ). Ở đây, bạch huyết có thể bao quanh các dây thần kinh khứu giác và bám chặt vào các tế bào quanh dây thần kinh và nguyên bào sợi để tạo thành một lớp bịt ngăn cản dịch não tủy xâm nhập vào kẽ với số lượng đáng kể ( 547 , 1189 ). Ngoài ra, các mạch bạch huyết này trước đây bắt nguồn từ tấm sàng có thể thực sự là một phần của mạng lưới liên tục với các mạch bạch huyết màng cứng ( 39 ). Vẫn còn phải xem liệu các đường dẫn được mô tả trước đây của dòng chảy CSF dọc theo dây thần kinh khứu giác và thị giác ( 312 , 313 ) có thể bao gồm các mạch bạch huyết màng cứng hay không.

Một vùng bổ sung mà CSF thoát ra khỏi hệ thần kinh trung ương của con người là khoang dưới nhện cột sống và tỷ lệ này cao hơn khi hoạt động thể chất so với khi nghỉ ngơi ( 298 ). Trong mô hình chuột bị bệnh não úng thủy do tiêm cao lanh vào bể chứa, quan sát thấy dịch não tủy thoát ra dọc theo các rễ con vùng thắt lưng cùng ( 629 ). Dấu vết của đường thoát ra khỏi CSF, sử dụng ferritin trọng lượng phân tử cao, cho thấy đường đi từ ống trung tâm, qua các cột biểu mô và cột lưng bị vỡ, dọc theo dây thần kinh cột sống và sau đó vào mạch bạch huyết ( 1106 ). Sự thoát ra của CSF khỏi cột sống có thể có ý nghĩa lớn hơn ở người, đứng thẳng, so với mô hình động vật ( 485 ).

Hệ thống “Glymphatic”

Trong não, một loạt các kênh tiền bạch huyết quanh mạch máu (còn gọi là khoang Virchow-Robin hoặc hệ thống liệt bạch huyết), được Foldi và những người khác đề xuất chịu trách nhiệm cho sự di chuyển nói trên của CSF về phía hệ bạch huyết ( 163 , 214 , 215 , 338 , 339 , 535 , 1135 , 1205 ). Mạng lưới các kênh tiền bạch huyết, quanh mạch máu này gần đây được mệnh danh là “hệ thống glymphatic” do chức năng thoát nước của nó phụ thuộc một phần vào chuyển động đối lưu của nước được tạo điều kiện bởi các tế bào thần kinh đệm để thúc đẩy quá trình loại bỏ hiệu quả các protein hòa tan và chất chuyển hóa khỏi hệ thần kinh trung ương ( 479 ). Những mạng lưới kênh tiền bạch huyết này có thể dài tới 20 cm ở động vật có vú lớn hơn ( 809 ). Hệ thống này dường như cũng bị hạn chế trong chuyển động của chất lỏng, vì các kênh không đủ lớn để đáp ứng lưu lượng tế bào miễn dịch và cũng hạn chế các hạt lớn ( 151 , 460 , 575 ).

Công trình gần đây sử dụng kính hiển vi hai photon của các cửa sổ sọ đóng kín ở chuột bị gây mê đã xác định rằng các chất đánh dấu được tiêm vào trong bể đi vào não thông qua các khoảng quanh mạch máu trên các động mạch màng nuôi. Sau đó, chất đánh dấu chảy dọc theo các kênh quanh mạch máu, tiền bạch huyết trong các động mạch và tiểu động mạch xuyên thấu. Các kênh này nằm giữa cơ trơn mạch máu và chân cuối của tế bào hình sao quanh mạch máu ( 460 ). Hệ thống vĩ mô phân cực cao của các dòng chất lỏng đối lưu với sự trao đổi và trao đổi liên tục nhanh chóng của CSF và ISF được hỗ trợ bởi các kênh nước thần kinh đệm aquaporin-4 (AQP4) ( 460 , 479 ). Các kênh AQP4 được biểu hiện ở các chân cuối của astroglial tiếp giáp với thành mạch, và hàng rào nội mô không có các kênh này, đồng thời việc xóa AQP4 về mặt di truyền, làm giảm hơn 60% sự di chuyển của chất lỏng qua mạng lưới kênh tiền bạch huyết này ( 460 ). Sự di chuyển của dịch não tủy vào nhu mô dẫn đến dòng dịch kẽ đối lưu trong mô hướng tới các khoang quanh tĩnh mạch bao quanh các tĩnh mạch sâu lớn. Các xung động mạch/tiểu động mạch cục bộ giúp đẩy dòng chất lỏng qua các kênh quanh mạch máu ( 401 , 908 ). Dịch não tủy được thu thập trong khoang quanh tĩnh mạch, từ đó nó chảy ra khỏi não về phía bạch huyết cổ ( 494 , 737 ).

Một chức năng quan trọng khác của hệ thống glymphatic là vận chuyển lipid. Dòng lipid và lipoprotein vào não bị ngăn chặn bởi hàng rào máu não nên não tổng hợp toàn bộ lượng cholesterol mới. Người ta đã chứng minh rằng việc tiêm các phân tử ưa mỡ <1 kDa và >3 kDa vào não qua đường quanh động mạch và thoát ra ngoài theo đường tĩnh mạch ( 888 ), theo cách tương tự như các phân tử ưa nước ( 459 ), cho thấy hệ thống glymphatic đóng vai trò trung tâm trong sự phân bố vĩ mô lipid trong não.

Ngoài ra, dữ liệu gần đây cho thấy hệ thống glymphatic được tăng cường trong khi ngủ và bị ức chế khi thức ( 1155 ). Phát hiện này cho thấy vai trò có thể có của dòng chất lỏng đối lưu và sự thanh thải chất chuyển hóa, đồng thời ngụ ý rằng giấc ngủ tạo điều kiện thuận lợi cho việc thanh thải các chất thải gây độc thần kinh được tạo ra khi thức giấc ( 1155 ).

Sự chuyển động của chất lỏng trong hệ thống glymphatic giảm theo quá trình lão hóa ( 556 ), điều này có liên quan đến việc mất phân cực AQP4 quanh mạch máu, có thể dẫn đến rối loạn điều hòa vận chuyển nước của tế bào thần kinh đệm ( 556 ). Sự thanh thải β-amyloid ngoại bào được cho là do dòng chảy lớn của dịch não tủy, và sự thiếu hụt số lượng lớn dịch não tủy sẽ cho phép tích lũy β-amyloid ( 151 , 152 , 556 ). Do đó, sự suy yếu của các kênh bạch huyết hoặc các mạch bạch huyết ở màng cứng và cổ tử cung có thể là một yếu tố nguy cơ gây ra bệnh thoái hóa thần kinh ( 1133 , 1134 ). Vấn đề này cũng đã được nêu ra như một yếu tố có thể góp phần phục hồi sau chấn thương sọ não ( 460 ).