Phản Ứng Miễn Dịch Bẩm Sinh: Tuyến Phòng Thủ Đầu Tiên Chống Lại Vi Khuẩn, Virus

Bất kỳ thảo luận nào về phản ứng miễn dịch bẩm sinh thường bắt đầu bằng các rào cản vật lý ngăn chặn mầm bệnh xâm nhập vào cơ thể, tiêu diệt chúng sau khi chúng xâm nhập hoặc đẩy chúng ra ngoài trước khi chúng có thể tự thiết lập trong môi trường hiếu khách của các mô mềm của cơ thể. Phòng thủ rào cản là một phần của cơ chế phòng thủ cơ bản nhất của cơ thể. Phòng thủ rào cản không phải là phản ứng với nhiễm trùng, nhưng chúng liên tục hoạt động để bảo vệ chống lại nhiều loại mầm bệnh.

Các chế độ phòng thủ rào cản khác nhau có liên quan đến các bề mặt bên ngoài của cơ thể, nơi các tác nhân gây bệnh có thể cố gắng xâm nhập (xem Bảng 1). Rào cản chính ngăn cản vi sinh vật xâm nhập vào cơ thể là da. Da không chỉ được bao phủ bởi một lớp biểu mô sừng hóa chết quá khô để vi khuẩn có thể phát triển mà khi các tế bào này liên tục bong ra khỏi da, chúng mang theo vi khuẩn và các tác nhân gây bệnh khác. Ngoài ra, mồ hôi và các chất tiết khác của da có thể làm giảm độ pH, chứa lipid độc hại và rửa trôi vi khuẩn theo cách vật lý.

Một rào cản khác là nước bọt trong miệng, rất giàu lysozyme—một loại enzyme tiêu diệt vi khuẩn bằng cách tiêu hóa thành tế bào của chúng. Môi trường axit của dạ dày, gây tử vong cho nhiều tác nhân gây bệnh, cũng là một rào cản. Ngoài ra, lớp chất nhầy của đường tiêu hóa, đường hô hấp, đường sinh dục, mắt, tai và mũi giữ lại cả vi khuẩn và mảnh vụn, và tạo điều kiện cho chúng được loại bỏ. Trong trường hợp đường hô hấp trên, các tế bào biểu mô có lông chuyển di chuyển chất nhầy có khả năng bị ô nhiễm lên miệng, sau đó được nuốt vào đường tiêu hóa, kết thúc trong môi trường axit khắc nghiệt của dạ dày. Xem xét tần suất bạn thở so với tần suất bạn ăn hoặc thực hiện các hoạt động khác khiến bạn tiếp xúc với tác nhân gây bệnh, không có gì ngạc nhiên khi nhiều cơ chế rào cản đã tiến hóa để hoạt động phối hợp nhằm bảo vệ khu vực quan trọng này.

Tế bào của phản ứng miễn dịch bẩm sinh

Thực bào là một tế bào có khả năng bao quanh và nuốt một hạt hoặc tế bào, một quá trình gọi là thực bào . Các thực bào của hệ thống miễn dịch nuốt các hạt hoặc tế bào khác, để làm sạch một vùng mảnh vụn, tế bào cũ hoặc để tiêu diệt các sinh vật gây bệnh như vi khuẩn. Thực bào là tuyến phòng thủ miễn dịch đầu tiên, tác động nhanh của cơ thể chống lại các sinh vật đã phá vỡ hàng rào phòng thủ và xâm nhập vào các mô dễ bị tổn thương của cơ thể.

Thực bào: Đại thực bào và Bạch cầu trung tính

Nhiều tế bào của hệ thống miễn dịch có khả năng thực bào, ít nhất là tại một thời điểm nào đó trong chu kỳ sống của chúng. Thực bào là một cơ chế quan trọng và hiệu quả để tiêu diệt các tác nhân gây bệnh trong quá trình đáp ứng miễn dịch bẩm sinh. Thực bào đưa sinh vật vào bên trong chính nó như một thể thực bào, sau đó hợp nhất với lysosome và các enzyme tiêu hóa của nó, tiêu diệt hiệu quả nhiều tác nhân gây bệnh. Mặt khác, một số vi khuẩn bao gồm Mycobacteria tuberculosis , nguyên nhân gây bệnh lao, có thể kháng lại các enzyme này và do đó khó loại bỏ khỏi cơ thể hơn nhiều. Đại thực bào, bạch cầu trung tính và tế bào dendrit là các thực bào chính của hệ thống miễn dịch.

Đại thực bào là một thực bào có hình dạng bất thường, có bản chất giống amip và là loại thực bào linh hoạt nhất trong cơ thể. Đại thực bào di chuyển qua các mô và luồn lách qua thành mao mạch bằng các chân giả. Chúng không chỉ tham gia vào phản ứng miễn dịch bẩm sinh mà còn tiến hóa để hợp tác với các tế bào lympho như một phần của phản ứng miễn dịch thích nghi. Đại thực bào tồn tại trong nhiều mô của cơ thể, có thể tự do di chuyển qua các mô liên kết hoặc cố định vào các sợi lưới bên trong các mô cụ thể như hạch bạch huyết. Khi các tác nhân gây bệnh phá vỡ hàng rào phòng thủ của cơ thể, đại thực bào là tuyến phòng thủ đầu tiên. Chúng được gọi bằng nhiều tên khác nhau, tùy thuộc vào mô: tế bào Kupffer trong gan, tế bào mô liên kết trong mô liên kết và đại thực bào phế nang trong phổi.

Bạch cầu trung tính là tế bào thực bào bị thu hút thông qua chemotaxis từ máu đến các mô bị nhiễm trùng. Các tế bào hình cầu này là bạch cầu hạt. Bạch cầu hạt chứa các hạt trong tế bào chất, lần lượt chứa nhiều chất trung gian hoạt mạch như histamine. Ngược lại, đại thực bào là bạch cầu hạt không hạt. Bạch cầu hạt không hạt có ít hoặc không có hạt trong tế bào chất. Trong khi đại thực bào hoạt động như lính canh, luôn cảnh giác chống lại nhiễm trùng, bạch cầu trung tính có thể được coi là quân tiếp viện được triệu tập vào trận chiến để đẩy nhanh quá trình tiêu diệt kẻ thù. Mặc dù thường được coi là tế bào tiêu diệt mầm bệnh chính của quá trình viêm của phản ứng miễn dịch bẩm sinh, nghiên cứu mới đã chỉ ra rằng bạch cầu trung tính cũng đóng vai trò trong phản ứng miễn dịch thích ứng, giống như đại thực bào.

Bạch cầu đơn nhân là tế bào tiền thân lưu thông có khả năng biệt hóa thành đại thực bào hoặc tế bào dạng sợi, có thể nhanh chóng bị thu hút đến các khu vực bị nhiễm trùng bởi các phân tử tín hiệu viêm.

Tế bào sát thủ tự nhiên

Tế bào NK là một loại tế bào lympho có khả năng gây apoptosis, tức là chết tế bào theo chương trình, trong các tế bào bị nhiễm các tác nhân gây bệnh nội bào như vi khuẩn và vi-rút nội bào bắt buộc. Tế bào NK nhận ra các tế bào này bằng các cơ chế vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng có lẽ liên quan đến các thụ thể bề mặt của chúng. Tế bào NK có thể gây apoptosis, trong đó một loạt các sự kiện bên trong tế bào gây ra cái chết của chính nó theo một trong hai cơ chế sau:

1. Tế bào NK có khả năng phản ứng với các tín hiệu hóa học và biểu hiện phối tử fas. Phối tử fas là một phân tử bề mặt liên kết với phân tử fas trên bề mặt của tế bào bị nhiễm, gửi tín hiệu apoptosis, do đó tiêu diệt tế bào và mầm bệnh bên trong nó
2. Các hạt của tế bào NK giải phóng perforin và granzyme. Perforin là một protein tạo thành lỗ trên màng tế bào bị nhiễm. Granzyme là một enzyme tiêu hóa protein đi vào tế bào qua lỗ perforin và kích hoạt apoptosis nội bào.

Cả hai cơ chế đều đặc biệt hiệu quả đối với các tế bào bị nhiễm virus. Nếu apoptosis được kích hoạt trước khi virus có khả năng tổng hợp và lắp ráp tất cả các thành phần của nó, sẽ không có virus truyền nhiễm nào được giải phóng khỏi tế bào, do đó ngăn ngừa nhiễm trùng thêm.

Nhận dạng tác nhân gây bệnh

Các tế bào của phản ứng miễn dịch bẩm sinh, các tế bào thực bào và các tế bào NK độc tế bào nhận dạng các mẫu phân tử đặc hiệu của tác nhân gây bệnh, chẳng hạn như các thành phần của thành tế bào vi khuẩn hoặc các protein roi của vi khuẩn, bằng cách sử dụng các thụ thể nhận dạng mẫu. Một thụ thể nhận dạng mẫu (PRR) là một thụ thể gắn màng nhận dạng các đặc điểm đặc trưng của tác nhân gây bệnh và các phân tử được giải phóng bởi các tế bào bị căng thẳng hoặc bị tổn thương.

Những thụ thể này, được cho là đã tiến hóa trước phản ứng miễn dịch thích nghi, có mặt trên bề mặt tế bào cho dù chúng có cần thiết hay không. Tuy nhiên, sự đa dạng của chúng bị hạn chế bởi hai yếu tố. Thứ nhất, thực tế là mỗi loại thụ thể phải được mã hóa bởi một gen cụ thể đòi hỏi tế bào phải phân bổ hầu hết hoặc toàn bộ DNA của nó để khiến các thụ thể có thể nhận ra tất cả các tác nhân gây bệnh. Thứ hai, sự đa dạng của các thụ thể bị giới hạn bởi diện tích bề mặt hữu hạn của màng tế bào. Do đó, hệ thống miễn dịch bẩm sinh phải "vượt qua" bằng cách chỉ sử dụng một số lượng hạn chế các thụ thể hoạt động chống lại càng nhiều tác nhân gây bệnh càng tốt. Chiến lược này hoàn toàn trái ngược với phương pháp mà hệ thống miễn dịch thích nghi sử dụng, sử dụng số lượng lớn các thụ thể khác nhau, mỗi thụ thể có tính đặc hiệu cao đối với một tác nhân gây bệnh cụ thể.

Nếu các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh tiếp xúc với một loài tác nhân gây bệnh mà chúng nhận biết, tế bào sẽ liên kết với tác nhân gây bệnh và bắt đầu thực bào (hoặc apoptosis tế bào trong trường hợp tác nhân gây bệnh nội bào) nhằm tiêu diệt vi khuẩn gây bệnh. Các thụ thể thay đổi đôi chút tùy theo loại tế bào, nhưng chúng thường bao gồm các thụ thể cho các thành phần của vi khuẩn và cho bổ thể, được thảo luận bên dưới.

Các chất trung gian hòa tan của phản ứng miễn dịch bẩm sinh

Các cuộc thảo luận trước đây đã ám chỉ đến các tín hiệu hóa học có thể khiến tế bào thay đổi nhiều đặc điểm sinh lý khác nhau, chẳng hạn như biểu hiện của một thụ thể cụ thể. Các yếu tố hòa tan này được tiết ra trong các phản ứng bẩm sinh hoặc được kích thích sớm, và sau đó trong các phản ứng miễn dịch thích ứng.

Cytokine và Chemokine

Cytokine là phân tử tín hiệu cho phép các tế bào giao tiếp với nhau qua khoảng cách ngắn. Cytokine được tiết vào khoảng gian bào, và hoạt động của cytokine khiến tế bào tiếp nhận thay đổi sinh lý của nó. Chemokin là chất trung gian hóa học hòa tan tương tự như cytokine ngoại trừ chức năng của nó là thu hút các tế bào (chemotaxis) từ khoảng cách xa hơn.

Protein cảm ứng sớm

Protein cảm ứng sớm là những protein không có sẵn trong cơ thể, nhưng được tạo ra khi cần thiết trong giai đoạn đầu của phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Interferon là một ví dụ về protein cảm ứng sớm. Các tế bào bị nhiễm vi-rút tiết ra interferon di chuyển đến các tế bào lân cận và kích thích chúng tạo ra protein kháng vi-rút. Do đó, mặc dù tế bào ban đầu bị hy sinh, các tế bào xung quanh vẫn được bảo vệ. Các protein cảm ứng sớm khác đặc hiệu cho các thành phần của thành tế bào vi khuẩn là protein liên kết mannose và protein C-reactive, được tạo ra trong gan, liên kết đặc hiệu với các thành phần polysaccharide của thành tế bào vi khuẩn. Các tế bào thực bào như đại thực bào có thụ thể đối với các protein này và do đó chúng có thể nhận ra chúng khi chúng liên kết với vi khuẩn. Điều này đưa tế bào thực bào và vi khuẩn đến gần nhau và tăng cường thực bào vi khuẩn bằng quá trình được gọi là opson hóa. Opson hóa là quá trình gắn thẻ tác nhân gây bệnh để thực bào bằng cách liên kết với kháng thể hoặc protein kháng khuẩn.

Hệ thống bổ sung

Hệ thống bổ thể là một chuỗi các protein có sẵn trong huyết tương. Do đó, các protein này không được coi là một phần của phản ứng miễn dịch sớm được kích hoạt , mặc dù chúng có chung các đặc điểm với một số protein kháng khuẩn thuộc nhóm này. Được tạo ra trong gan, chúng có nhiều chức năng khác nhau trong phản ứng miễn dịch bẩm sinh, sử dụng cái được gọi là "con đường thay thế" để kích hoạt bổ thể. Ngoài ra, bổ thể cũng có chức năng trong phản ứng miễn dịch thích nghi, theo cái được gọi là con đường cổ điển. Hệ thống bổ thể bao gồm một số protein có chức năng biến đổi và phân mảnh các protein sau đó theo phương pháp enzym, đó là lý do tại sao nó được gọi là chuỗi phản ứng. Sau khi được kích hoạt, chuỗi phản ứng này là không thể đảo ngược và giải phóng các phân mảnh có các tác dụng sau:

• Liên kết với màng tế bào của tác nhân gây bệnh kích hoạt nó, đánh dấu nó để thực bào (opson hóa)
• Khuếch tán ra xa tác nhân gây bệnh và hoạt động như tác nhân hướng động để thu hút các tế bào thực bào đến vị trí viêm
• Tạo ra các lỗ thủng gây hại trên màng tế bào của tác nhân gây bệnh

Hình 2 cho thấy con đường cổ điển, đòi hỏi kháng thể của phản ứng miễn dịch thích ứng. Con đường thay thế không đòi hỏi kháng thể để được kích hoạt.

Hình 2. Con đường cổ điển, được sử dụng trong phản ứng miễn dịch thích ứng, xảy ra khi C1 phản ứng với các kháng thể đã liên kết với một kháng nguyên.

Sự phân tách protein C3 là bước chung của cả hai con đường. Trong con đường thay thế, C3 được kích hoạt tự phát và sau khi phản ứng với các phân tử yếu tố P, yếu tố B và yếu tố D, tách ra. Mảnh lớn hơn, C3b, liên kết với bề mặt của tác nhân gây bệnh và C3a, mảnh nhỏ hơn, khuếch tán ra ngoài từ vị trí hoạt hóa và thu hút các tế bào thực bào đến vị trí nhiễm trùng. Sau đó, C3b liên kết với bề mặt sẽ kích hoạt phần còn lại của chuỗi phản ứng, với năm protein cuối cùng, C5–C9, tạo thành phức hợp tấn công màng (MAC). MAC có thể tiêu diệt một số tác nhân gây bệnh bằng cách phá vỡ sự cân bằng thẩm thấu của chúng. MAC đặc biệt hiệu quả đối với nhiều loại vi khuẩn. Con đường cổ điển tương tự, ngoại trừ các giai đoạn hoạt hóa ban đầu đòi hỏi sự hiện diện của kháng thể liên kết với kháng nguyên và do đó phụ thuộc vào phản ứng miễn dịch thích ứng. Các mảnh sớm hơn của chuỗi phản ứng cũng có chức năng quan trọng. Các tế bào thực bào như đại thực bào và bạch cầu trung tính bị thu hút đến vị trí nhiễm trùng bằng lực hấp dẫn hóa hướng động đối với các mảnh bổ thể nhỏ hơn. Ngoài ra, khi đến nơi, các thụ thể C3b gắn trên bề mặt của chúng sẽ opsonin hóa tác nhân gây bệnh để thực bào và tiêu diệt.

Phản ứng viêm

Đặc điểm của phản ứng miễn dịch bẩm sinh là tình trạng viêm . Viêm là tình trạng mà ai cũng từng trải qua. Đụng ngón chân, đứt ngón tay hoặc làm bất kỳ hoạt động nào gây tổn thương mô đều dẫn đến tình trạng viêm, với bốn đặc điểm: nóng, đỏ, đau và sưng (đôi khi "mất chức năng" được đề cập đến như một đặc điểm thứ năm). Điều quan trọng cần lưu ý là tình trạng viêm không nhất thiết phải bắt đầu bằng nhiễm trùng mà còn có thể do tổn thương mô gây ra. Việc giải phóng các thành phần tế bào bị tổn thương vào vị trí chấn thương là đủ để kích thích phản ứng, ngay cả khi không có sự phá vỡ các rào cản vật lý cho phép mầm bệnh xâm nhập (ví dụ như khi đập ngón tay cái bằng búa). Phản ứng viêm đưa các tế bào thực bào đến vùng bị tổn thương để loại bỏ các mảnh vụn tế bào và tạo tiền đề cho quá trình chữa lành vết thương (Hình 3).

Hình 3: Quá trình viêm. Hình bên trái (1) cho thấy các tế bào mast phát hiện ra vết thương và khởi phát phản ứng viêm. Hình bên phải (2) cho thấy sự gia tăng lưu lượng máu để đáp ứng với histamine, điều này đưa các tế bào thực bào và các tế bào miễn dịch khác vào để trung hòa các tác nhân gây bệnh. Dòng máu chảy vào khiến vết thương sưng lên, đỏ lên và trở nên ấm và đau.

Phản ứng này cũng đưa các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh vào, cho phép chúng loại bỏ các nguồn có thể gây nhiễm trùng. Viêm là một phần của dạng phản ứng miễn dịch rất cơ bản. Quá trình này không chỉ đưa chất lỏng và tế bào vào vị trí để tiêu diệt mầm bệnh và loại bỏ mầm bệnh cùng các mảnh vụn khỏi vị trí đó mà còn giúp cô lập vị trí đó, hạn chế sự lây lan của mầm bệnh. Viêm cấp tính là phản ứng viêm ngắn hạn đối với một tác nhân gây tổn thương cơ thể. Tuy nhiên, nếu nguyên nhân gây viêm không được giải quyết, nó có thể dẫn đến viêm mãn tính, liên quan đến sự phá hủy mô lớn và xơ hóa. Viêm mãn tính là tình trạng viêm đang diễn ra. Tình trạng này có thể do các dị vật, mầm bệnh dai dẳng và các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp gây ra.

Có bốn phần quan trọng trong phản ứng viêm:

• Tổn thương mô. Các nội dung được giải phóng của các tế bào bị thương kích thích giải phóng các hạt tế bào mast và các chất trung gian gây viêm mạnh của chúng như histamine, leukotriene và prostaglandin. Histamine làm tăng đường kính của các mạch máu tại chỗ (giãn mạch), gây ra sự gia tăng lưu lượng máu. Histamine cũng làm tăng tính thấm của các mao mạch tại chỗ, khiến huyết tương rò rỉ ra ngoài và tạo thành dịch kẽ. Điều này gây ra tình trạng sưng liên quan đến tình trạng viêm. Ngoài ra, các tế bào bị thương, thực bào và basophil là nguồn chất trung gian gây viêm, bao gồm prostaglandin và leukotriene. Leukotriene thu hút bạch cầu trung tính từ máu bằng cách chemotaxis và làm tăng tính thấm mạch máu. Prostaglandin gây giãn mạch bằng cách làm giãn cơ trơn mạch máu và là nguyên nhân chính gây ra cơn đau liên quan đến tình trạng viêm. Thuốc chống viêm không steroid như aspirin và ibuprofen làm giảm đau bằng cách ức chế sản xuất prostaglandin.
• Giãn mạch. Nhiều chất trung gian gây viêm như histamine là chất giãn mạch làm tăng đường kính của các mao mạch tại chỗ. Điều này làm tăng lưu lượng máu và gây ra tình trạng nóng và đỏ của mô bị viêm. Nó cho phép máu tiếp cận nhiều hơn đến vị trí bị viêm.
• Tăng tính thấm mạch máu. Đồng thời, các chất trung gian gây viêm làm tăng tính thấm của mạch máu tại chỗ, gây rò rỉ dịch vào khoảng kẽ, dẫn đến sưng hoặc phù nề liên quan đến viêm.
• Leukotrienes đặc biệt hiệu quả trong việc thu hút bạch cầu trung tính từ máu đến vị trí nhiễm trùng bằng chemotaxis. Sau khi thâm nhiễm bạch cầu trung tính sớm được kích thích bởi cytokine đại thực bào, nhiều đại thực bào hơn được tuyển dụng để dọn sạch các mảnh vụn còn sót lại tại vị trí đó. Khi nhiễm trùng tại chỗ nghiêm trọng, bạch cầu trung tính bị thu hút đến các vị trí nhiễm trùng với số lượng lớn và khi chúng thực bào các tác nhân gây bệnh và sau đó chết, các tế bào còn lại tích tụ của chúng có thể nhìn thấy dưới dạng mủ tại vị trí nhiễm trùng.

Nhìn chung, tình trạng viêm có giá trị vì nhiều lý do. Không chỉ các tác nhân gây bệnh bị tiêu diệt và các mảnh vụn bị loại bỏ, mà sự gia tăng tính thấm mạch máu còn thúc đẩy sự xâm nhập của các yếu tố đông máu, bước đầu tiên hướng tới việc phục hồi vết thương. Tình trạng viêm cũng tạo điều kiện cho việc vận chuyển kháng nguyên đến các hạch bạch huyết bởi các tế bào dendrit để phát triển phản ứng miễn dịch thích ứng.

Tổng kết

Phản ứng miễn dịch bẩm sinh đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sớm các bệnh nhiễm trùng. Trong khi hàng rào phòng thủ là tuyến phòng thủ vật lý đầu tiên của cơ thể chống lại các tác nhân gây bệnh, thì phản ứng miễn dịch bẩm sinh là tuyến phòng thủ sinh lý đầu tiên. Phản ứng bẩm sinh diễn ra nhanh chóng, nhưng ít đặc hiệu và hiệu quả hơn phản ứng miễn dịch thích nghi. Phản ứng bẩm sinh có thể do nhiều loại tế bào, chất trung gian và protein kháng khuẩn như bổ thể gây ra. Trong vài ngày đầu tiên của bệnh nhiễm trùng, một loạt các protein kháng khuẩn khác được tạo ra, mỗi loại có hoạt tính chống lại một số loại vi khuẩn nhất định, bao gồm cả quá trình opsonin hóa một số loài nhất định. Ngoài ra, interferon được tạo ra để bảo vệ các tế bào khỏi vi-rút ở gần chúng. Cuối cùng, phản ứng miễn dịch bẩm sinh không dừng lại khi phản ứng miễn dịch thích nghi được phát triển. Trên thực tế, cả hai đều có thể hợp tác và một trong hai có thể ảnh hưởng đến phản ứng của bên kia chống lại các tác nhân gây bệnh.