Cấu trúc và sinh lý mạng lưới mạch bạch huyết – Phần 8: Bạch huyết đường liêu hóa và liệu pháp miễn dịch

Xem lại PHẦN 7 của nghiên cứu này.

Bạch huyết đường tiêu hóa và viêm

Quá trình viêm, tổn thương và bệnh tật là thứ giúp các mạch và mạng lưới bạch huyết thích ứng theo thời gian với bệnh tật và chấn thương trong ruột. Tổn thương và bệnh viêm ruột đã được nghiên cứu rộng rãi và có sự tham gia của các thành phần bạch huyết quan trọng. Các tình trạng khác như tăng huyết áp hoặc uống rượu cũng có tác động rõ ràng đến chức năng mạch bạch huyết.

Các bệnh viêm ruột bao gồm viêm loét đại tràng, viêm dọc theo chiều dài của lớp tế bào đại tràng và bệnh Crohn, có thể ảnh hưởng đến bất kỳ phần nào của đường tiêu hóa và liên quan đến viêm nhiều lớp mô. Số lượng mạch bạch huyết tăng lên, cùng với giãn mạch bạch huyết được quan sát thấy ở cả viêm loét đại tràng và bệnh Crohn ở hồi tràng và đại tràng ( 508 , 853 ). Viêm hạch lympho và u hạt của hệ bạch huyết ruột là một trong những bệnh lý được ghi nhận sớm nhất trong bệnh Crohn ( 109 , 206 , 552 , 620 , 680 , 910 , 1105 , 1124 ). Sự rò rỉ lipid từ hệ bạch huyết bị tổn thương được cho là có tác dụng như một chất kích thích mãn tính khiến tình trạng viêm kéo dài ( 1124 ). Sự rò rỉ như vậy cũng có thể liên quan đến sự phát triển của mỡ mạc treo bình thường ra ngoài mạc treo và lên thành ruột, được gọi là mỡ bò và là dấu hiệu đặc trưng của các vùng bị ảnh hưởng bởi bệnh Crohn ( 200 , 886 ). Ở chuột và lợn, sự tắc nghẽn bạch huyết khu vực trong ruột thực nghiệm đã tạo ra tình trạng viêm ở ruột tương tự như tình trạng viêm ruột ( 509 , 510 ). Nghiên cứu gần đây cũng mô tả rằng tế bào B và tế bào IL-33R+CD3- được tìm thấy trong thành mạch bạch huyết thu thập trong mỡ bò và có thể góp phần thu thập quá trình tái cấu trúc mạch bạch huyết ( 884 ).

Một vai trò quan trọng khác của bạch huyết có nguồn gốc từ đường tiêu hóa là vai trò của nó trong việc phát triển tình trạng viêm toàn thân sau chấn thương. Từ lâu người ta đã biết rằng việc đóng ống lồng ngực và chuyển bạch huyết của nó ra khỏi cơ thể có thể gây ức chế miễn dịch ( 287 , 1086 ). Phát hiện này sau đó được sử dụng để chứng minh rằng bạch huyết có nguồn gốc từ ruột sau cú sốc có thể thúc đẩy tình trạng viêm toàn thân, tổn thương phổi và suy đa cơ quan (171 , 230 , 255 , 256 , 379 , 381 , 643 , 969 , 1149 , 1176 , 1191). Bạch huyết mạc treo được thu thập sau khi bị sốc thực nghiệm đã được chứng minh là làm tăng biểu hiện bề mặt phân tử bám dính gây viêm trên các tế bào nội mô (11 , 125 ), chết theo chương trình nội mô hoặc tổn thương (243, 250, 257, 626, 1095), hình thành mồi của bạch cầu trung tính (10 , 11 , 14 , 250 , 1095) và ức chế tạo máu ( 35 , 258 ). Như đã xem xét ở phần trước về protein trong bạch huyết, hệ protein của bạch huyết sau sốc là một lĩnh vực nghiên cứu chuyên sâu nhằm xác định các dấu ấn sinh học và các cytokine chính có thể gây ra tình trạng viêm toàn thân ( 244 , 397 , 507 , 659 , 872 ). Các loại tín hiệu tiềm năng khác như microRNA, lipid hoạt tính sinh học hoặc chất chuyển hóa cũng là lĩnh vực nghiên cứu về tổn thương đường ruột hoặc viêm tụy ( 102 , 500 , 716 ).

Các yếu tố bổ sung có thể ảnh hưởng đến sự vận chuyển của bạch huyết mạc treo bao gồm uống rượu và thay đổi huyết áp cục bộ. Ngộ độc rượu cấp tính đã được chứng minh là làm giảm khả năng đáp ứng cơ của hệ bạch huyết thu thập ở mạc treo kết hợp với những thay đổi về mức độ hoạt động RhoA và dự trữ Ca ²⁺ (1005 , 1007 , 1008). Uống rượu cũng thúc đẩy các tín hiệu viêm trong mỡ mạc treo và làm giảm nồng độ adiponectin trong huyết tương (1009 ). Tăng huyết áp cổng thông tin cũng có thể ảnh hưởng bất lợi đến dòng bạch huyết mạc treo. Tăng huyết áp tĩnh mạch thực nghiệm trong vài ngày đã được báo cáo là gây ra sự giảm co thắt mạch bạch huyết mạc treo bò, đi kèm với giảm [Ca ²⁺ ] _i ( 275 ). Một số lượng lớn các tình huống khác có thể ảnh hưởng đến thành phần bạch huyết và dòng chảy từ ruột vẫn đang được nghiên cứu, tuy nhiên rõ ràng là các mạch bạch huyết có vai trò chính trong sự phát triển của tình trạng viêm cục bộ hoặc toàn thân để đáp ứng với các tình trạng trong ruột.

Hướng đi mới: Vi hạt, Hạt nano và Liệu pháp miễn dịch

Các tế bào được biết là có khả năng giải phóng các túi màng gọi là exosome hoặc vi hạt vào môi trường ngoại bào. Các túi ngoại bào này đóng vai trò là phương thức giao tiếp giữa các tế bào thông qua việc vận chuyển protein, lipid và RNA giữa các tế bào. Exosome từ các loại tế bào khác nhau chứa các protein liên quan đến nội bào riêng biệt cũng như mRNA và RNA không mã hóa (889). Các túi ngoạibào tham gia vào nhiều quá trình sinh lý và có vai trò quan trọng trong việc điều hòa miễn dịch. Đáng chú ý, chúng có thể làm trung gian kích thích hoặc ức chế miễn dịch và điều khiển bệnh lý viêm, tự miễn dịch và bệnh truyền nhiễm ( 913 ). Đặc tính này và thực tế là các exosome có thể mang một lượng nhỏ thông tin di truyền khiến chúng trở thành thiết bị trị liệu tiềm năng, có thể dùng cho các phương pháp trị liệu gen trong tương lai ( 913 ). Các exosome đã được chứng minh là ưu tiên xâm nhập vào các mạch bạch huyết và có thể được vận chuyển đến các hạch bạch huyết trong vòng vài phút ( 1016 ). Vai trò chức năng có thể là chuẩn bị cho các tế bào trong hạch bạch huyết trước khi có sự xuất hiện của các tế bào hiện diện kháng nguyên hoặc các tế bào miễn dịch khác ( 1016 ). Các exosome được phân lập từ môi trường điều hòa của các tế bào HEY được điều trị bằng poly-IC chất chủ vận TLR3 đã được tìm thấy được giữ lại trong các hạch bạch huyết khi so sánh với các exosome đối chứng, đồng thời tăng cường lưu lượng bạch huyết và tuyển dụng bạch cầu trung tính đến các hạch bạch huyết ( 1015 ).

Do tầm quan trọng của mạch bạch huyết trong khả năng miễn dịch, chúng là con đường vận chuyển quan trọng trong việc phân phối thuốc. Phạm vi tối ưu cho sự hấp thu bạch huyết của các hạt được tiêm dưới da là đường kính 10–80 nm (1156 ), rất giống với phạm vi đường kính của các túi ngoại bào là 30–100 nm ( 913 ). Do đó, kỹ thuật vật liệu sinh học tiêm an toàn có thể được gói gọn thành các vi hạt để phân phối là một hướng nghiên cứu mới và quan trọng.

Các hạt nano, vi hạt/exosome và vật liệu sinh học có lợi trong tiêm chủng vì có cơ hội điều chỉnh các đặc điểm cụ thể của phản ứng miễn dịch ( 32 ). Các hạch bạch huyết và các cơ quan bạch huyết đóng một vai trò quan trọng trong việc điều phối loại và tính đặc hiệu của các phản ứng này (32). Tiêm hạch vào hạch (i.LN) có thể đóng vai trò là một chiến lược phổ quát để tăng cường hiệu lực của vắc xin. Việc tiêm kháng nguyên/tá chất trực tiếp vào LN đã cho thấy hứa hẹn cải thiện hiệu lực của vắc xin dựa trên DNA, RNA, peptide, protein và tế bào đuôi gai ( 480 ). Việc cung cấp hiệu quả các thành phần vắc xin vào LN là rất quan trọng để đáp ứng miễn dịch hiệu quả vì kháng nguyên không tiếp cận được các cơ quan bạch huyết có thể bị hệ thống miễn dịch bỏ qua một cách hiệu quả ( 480 ). LN là môi trường vi mô dành cho các bối cảnh trị liệu như liệu pháp miễn dịch ung thư, điều hòa miễn dịch đối với dị ứng hoặc rối loạn tự miễn dịch (480). Hơn nữa, hướng điều trị ung thư sẽ liên quan đến việc kết hợp các công nghệ vật liệu nano với liệu pháp điều trị tại chỗ cho hệ bạch huyết. Điều này có khả năng làm giảm độc tính của các cơ quan không đặc hiệu và tăng hiệu quả của hóa trị liệu ( 1156 ).

Một chủ đề mới nổi đáng chú ý nữa là vai trò của tế bào nội mô bạch huyết trong việc trình diện kháng nguyên. Ở chuột, LEC trong hạch bạch huyết đã được phát hiện có khả năng tích cực loại bỏ kháng nguyên ovalbumin được gắn huỳnh quang được tiêm ( 437 , 1051 ). LEC cũng có thể trình diện kháng nguyên cho tế bào T CD8 ⁺ và gây ra sự tăng sinh của chúng ( 437 ). Hơn nữa, LEC trong các hạch bạch huyết cũng đã được chứng minh là có khả năng lưu trữ các kháng nguyên trong một thời gian dài sau khi thử thách kháng nguyên ( 1051 ). Mặc dù LEC không thể trình diện các kháng nguyên đã lưu trữ cho tế bào T CD8 ⁺ , nhưng chúng có thể trao đổi các kháng nguyên này với các tế bào đuôi gai di cư, trực tiếp hoặc bằng quá trình apoptosis của LEC, sau đó trình diện các kháng nguyên đã lưu trữ cho tế bào T ( 530 ). Những phát hiện này cho thấy LEC tham gia vào khả năng dung nạp miễn dịch và trí nhớ, đồng thời mở ra một lĩnh vực điều tra mới thú vị về lĩnh vực này.

Phần kết luận

Những khám phá mới đang nâng cao kiến ​​thức về sinh lý bạch huyết với tốc độ đáng kể. Tốc độ này có thể sẽ tăng tốc cùng với sự phát triển liên tục của chuột biến đổi gen được sử dụng kết hợp với các phương pháp mới để nghiên cứu các sự kiện dưới tế bào đồng thời với chức năng bạch huyết ( 77 ). Những tiến bộ gần đây trong hiểu biết về sinh lý học của mạch bạch huyết cũng được cung cấp phần lớn từ những hiểu biết mới về sự phát triển của mạng lưới bạch huyết và cấu trúc giải phẫu cơ bản của chúng trong các cơ quan khác nhau của cơ thể ( 795 , 1169 ). Tương tự như vậy, những tiến bộ đồng thời trong miễn dịch học đã cung cấp các công cụ để điều tra sự xâm nhập và vận chuyển của tế bào trong các mạch bạch huyết ( 885 ). Trong một số trường hợp, các công cụ phân tử mới đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc khám phá lại các mạch bạch huyết ở một số lĩnh vực nhất định mà người ta đã quên mất tầm quan trọng của chúng ( 624 ).

Tiếp tục điều tra về sinh lý bạch huyết là ưu tiên quan trọng để tiếp tục hiểu biết về bệnh tật. Một số vấn đề vẫn còn tồn tại, chẳng hạn như các yếu tố di truyền và môi trường cơ bản gây ra mức độ phù nề bạch huyết thứ phát ở bệnh nhân ung thư vú. Các công cụ mới để nghiên cứu sự khác biệt về gen và xác nhận sự khác biệt về chức năng sẽ giúp đưa ra câu trả lời cho câu đố khó khăn này.

Nghiên cứu liên tục về cơ chế sinh lý của bơm bạch huyết, bao gồm cơ chế co bóp, chức năng van, tín hiệu viêm cục bộ và khả năng tái cấu trúc lâu dài cũng phải là ưu tiên hàng đầu để xây dựng dựa trên thành công gần đây ( 1070 ) và thúc đẩy những thành công mới với sự phát triển của dược lý mới. phương pháp điều trị phù nề và phù bạch huyết. Với mối liên hệ chặt chẽ giữa khả năng miễn dịch và chức năng bạch huyết ngày càng rõ ràng, sinh lý học của mạch và mạng lưới bạch huyết cũng có ý nghĩa quan trọng đối với các chủ đề rộng hơn như tương tác giữa hệ vi sinh vật và vật chủ, cơ chế chữa lành vết thương và tái tạo trong mô và phân phối thuốc được hướng dẫn bởi các hạt nano hoặc tiểu thuyết khác. hệ thống. Những tiến bộ như vậy sẽ được hướng dẫn bởi các nhóm nhà sinh lý học làm việc với các chuyên gia về vi sinh, miễn dịch học, tin sinh học, hóa học, vật lý, kỹ thuật sinh học và nhiều lĩnh vực khác.

Các nội dung chính của nghiên cứu này:

• Hệ thống bạch huyết có vai trò quan trọng trong cân bằng nội môi chất lỏng, khả năng miễn dịch và hấp thụ lipid.
• Sự phát triển của hệ bạch huyết được kiểm soát chặt chẽ bởi các gen cụ thể.
• Các mạch bạch huyết ban đầu chuyên biệt (mao mạch bạch huyết) hấp thụ dịch kẽ để tạo thành bạch huyết. Cơ chế hình thành bạch huyết liên quan đến các lá van một chiều cực nhỏ nằm ở điểm nối giữa các tế bào nội mô bạch huyết ban đầu.
• Các mạch bạch huyết lớn hơn, thu thập có lớp cơ đẩy bạch huyết về phía trước qua mạng lưới. Điện thế hoạt động trong cơ trơn gây ra các cơn co từng pha của các mạch này. Van hai lá trong lòng các mạch này ngăn chặn dòng bạch huyết chảy ngược.
• Phù bạch huyết, là tình trạng phù nề do suy bạch huyết, có liên quan đến nhiều đột biến gen ảnh hưởng đến các van trong lòng mạch trong việc thu thập bạch huyết.

​Danh mục tài liệu tham khảo của báo cáo.